Post Polio Sendromu - Derleme
Arzu Yağız On;
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, İzmir
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, İzmir
Yazışma Adresi
Arzu Yağız On;
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, İzmir
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, İzmir
Özet
Özet
Post polio sendromu (PPS), akut paralitik poliomyelit enfeksiyonundan yıllar sonra ortaya çıkan yeni müsküloskeletal ve nöromüsküler semptomlarla karakterize bir sendromdur. En sık görülen semptomlar, yorgunluk, ağrı ve klinik olarak etkilenmiş ve/veya etkilenmemiş kaslarda ortaya çıkan güçsüzlüktür. Semptomların ortaya çıkmasına neden olan patofizyolojik mekanizmalar tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. PPS ile ilişkili semptomların fonksiyonel durum ve yaşam kalitesi üzerinde olumsuz etkileri olduğu gösterilmiştir. Bazı rehabilitasyon yöntemlerinin yararlı olduğu gösterilmekle birlikte, sendromun spesifik tedavisi henüz bulunmamaktadır. Bu yazıda, sendromla ilişkili semptomlar, tanı kriterleri, patofizyolojik mekanizmalar ve tedavi yöntemleri gözden geçirilmektedir. Türk Fiz Tıp Rehab Derg 2008;54:164-73.
Anahtar Kelimeler: Post polio sendromu, tanı kriterleri, tedavi, egzersiz
Anahtar Kelimeler: Post polio sendromu, tanı kriterleri, tedavi, egzersiz
Summary
Post polio syndrome (PPS) is defined as new musculoskeletal and neuromuscular symptoms reported years after the paralytic poliomyelitis infection. The symptoms include fatigue, pain and weakness of either previously affected muscles or previously clinically unaffected muscles. The pathophysiological mechanisms underlying the delayed symptoms are poorly understood. New symptoms associated with PPS have been shown to impact functional status and decrease life satisfaction. There is as yet no medication that specifically treats the syndrome, although some rehabilitation procedures may prove beneficial. In this paper, the
symptoms, diagnostic criteria, pathophysiological mechanisms and treatment of the syndrome are reviewed. Turk J Phys Med Rehab 2008;54:164-73.
Key Words: Post polio syndrome, diagnostic criteria, treatment, exercise
symptoms, diagnostic criteria, pathophysiological mechanisms and treatment of the syndrome are reviewed. Turk J Phys Med Rehab 2008;54:164-73.
Key Words: Post polio syndrome, diagnostic criteria, treatment, exercise
Tam Metin
Özet
Post polio sendromu (PPS), akut paralitik poliomyelit enfeksiyonundan yıllar sonra ortaya çıkan yeni müsküloskeletal ve nöromüsküler semptomlarla karakterize bir sendromdur. En sık görülen semptomlar, yorgunluk, ağrı ve klinik olarak etkilenmiş ve/veya etkilenmemiş kaslarda ortaya çıkan güçsüzlüktür. Semptomların ortaya çıkmasına neden olan patofizyolojik mekanizmalar tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. PPS ile ilişkili semptomların fonksiyonel durum ve yaşam kalitesi üzerinde olumsuz etkileri olduğu gösterilmiştir. Bazı rehabilitasyon yöntemlerinin yararlı olduğu gösterilmekle birlikte, sendromun spesifik tedavisi henüz bulunmamaktadır. Bu yazıda, sendromla ilişkili semptomlar, tanı kriterleri, patofizyolojik mekanizmalar ve tedavi yöntemleri gözden geçirilmektedir. Türk Fiz Tıp Rehab Derg 2008;54:164-73.
Anahtar Kelimeler: Post polio sendromu, tanı kriterleri, tedavi, egzersiz
Anahtar Kelimeler: Post polio sendromu, tanı kriterleri, tedavi, egzersiz
Summary
Post polio syndrome (PPS) is defined as new musculoskeletal and neuromuscular symptoms reported years after the paralytic poliomyelitis infection. The symptoms include fatigue, pain and weakness of either previously affected muscles or previously clinically unaffected muscles. The pathophysiological mechanisms underlying the delayed symptoms are poorly understood. New symptoms associated with PPS have been shown to impact functional status and decrease life satisfaction. There is as yet no medication that specifically treats the syndrome, although some rehabilitation procedures may prove beneficial. In this paper, the
symptoms, diagnostic criteria, pathophysiological mechanisms and treatment of the syndrome are reviewed. Turk J Phys Med Rehab 2008;54:164-73.
Key Words: Post polio syndrome, diagnostic criteria, treatment, exercise
symptoms, diagnostic criteria, pathophysiological mechanisms and treatment of the syndrome are reviewed. Turk J Phys Med Rehab 2008;54:164-73.
Key Words: Post polio syndrome, diagnostic criteria, treatment, exercise
Akut Poliomyelit
Poliomiyelit, beyin ve spinal kord ön boynuz hücrelerini tutan akut viral bir hastalıktır. Virus, spinal korddaki motor nöronları boylu boyunca hasara uğratır. Motor korteks, premotor kortikal alanlar, bulbus ve retiküler formasyon da etkilenebilir (1). İlk kez 1789’da İngiltere’de görülen poliomyelit, 1950’lerde ciddi epidemilere yol açmıştır. Ülkemizde de 1957 yılında ciddi epidemi görülmüştür.
Epidemiler sırasında poliomyelitin 4 ayrı klinik tipi tanımlanmıştır.
Subklinik polio: Hasta enfeksiyondan haberdar değildir ve enfeksiyona aktif immunite kazanır.
Abortif polio: Akut solunum enfeksiyonu veya gastroenteriti taklit eder. Ateş, baş ağrısı, kusma, ishal, boğaz ağrısı gibi semptomlar ortaya çıkar.
Nonparalitik polio: Baş ağrısı, boyun, bel ve ekstremite ağrısı, ateş, kusma, letarji, irritabilite, boyun ve belde, özellikle hamstring kaslarında spazm ve hassasiyetle gider.
Paralitik polio: Non-paralitik polio semptomlarına ek olarak kas güçsüzlüğü vardır. Üç formda görülebilir:
a. Spinal polio: Alt motor nöronların hasarına ve nöronal kayıplara bağlı olarak ilgili kaslarda flask paralizi gelişir.
b. Bulbar polio: Retiküler formasyon ve beyin sapındaki kranial sinir çekirdeklerinin tutuluşuna bağlı olarak kranial sinirler tarafından innerve edilen kaslarda güçsüzlük söz konusudur.
c. Ansefalitik polio: Nadir görülür. Beyin nöronlarının hasarına bağlıdır.
Akut enfeksiyon sırasında %95’lere varan oranda motor nöron kaybı gelişebilir. Ancak sağlam kalan motor nöronlardan gelen kollateral innervasyon ile güçsüzlük önlenmektedir. Dolayısıyla klinik olarak güçsüzlük ortaya çıkması için belli sayının üzerinde kayıp olması gereklidir. Bir başka deyişle, klinik paralizi olmaksızın aşırı oranda motor ünit kaybedilmiş olabilir. Hayvan deneylerinde, görünen bir kas güçsüzlüğü için motor nöronların %60’ının kaybolmuş olması gerektiği gösterilmiştir (2). Bu bulgular, akut enfeksiyon sırasında etkilenmediği düşünülen, kas gücü normal olan kaslarda ortalama %40 oranında motor nöron kaybı olduğunu gösteren elektrofizyolojik çalışmalarla desteklenmiştir (3).
Paralitik polioda, paralizi progresyonu genellikle 5-7 gün sonra durur. Daha sonra geride kalan motor nöronlar tarafından kasın reinnervasyonu, kas lifi hipertrofisi ve muhtemelen kas lifi tipi transformasyonu gibi fizyolojik adaptasyon mekanizmaları sonucu kas gücünde kısmi düzelme olur. Bunu bir miktar fonksiyon düzelmesiyle giden stabil bir dönem takip eder ve uzun yıllar boyunca nöromüsküler tablo stabil kalır. Bu dönemde, gelişen kollateraller nedeniyle sağlam kalan motor nöronlar daha fazla sayıda kas lifini innerve ederler.
Epidemiler sırasında poliomyelitin 4 ayrı klinik tipi tanımlanmıştır.
Subklinik polio: Hasta enfeksiyondan haberdar değildir ve enfeksiyona aktif immunite kazanır.
Abortif polio: Akut solunum enfeksiyonu veya gastroenteriti taklit eder. Ateş, baş ağrısı, kusma, ishal, boğaz ağrısı gibi semptomlar ortaya çıkar.
Nonparalitik polio: Baş ağrısı, boyun, bel ve ekstremite ağrısı, ateş, kusma, letarji, irritabilite, boyun ve belde, özellikle hamstring kaslarında spazm ve hassasiyetle gider.
Paralitik polio: Non-paralitik polio semptomlarına ek olarak kas güçsüzlüğü vardır. Üç formda görülebilir:
a. Spinal polio: Alt motor nöronların hasarına ve nöronal kayıplara bağlı olarak ilgili kaslarda flask paralizi gelişir.
b. Bulbar polio: Retiküler formasyon ve beyin sapındaki kranial sinir çekirdeklerinin tutuluşuna bağlı olarak kranial sinirler tarafından innerve edilen kaslarda güçsüzlük söz konusudur.
c. Ansefalitik polio: Nadir görülür. Beyin nöronlarının hasarına bağlıdır.
Akut enfeksiyon sırasında %95’lere varan oranda motor nöron kaybı gelişebilir. Ancak sağlam kalan motor nöronlardan gelen kollateral innervasyon ile güçsüzlük önlenmektedir. Dolayısıyla klinik olarak güçsüzlük ortaya çıkması için belli sayının üzerinde kayıp olması gereklidir. Bir başka deyişle, klinik paralizi olmaksızın aşırı oranda motor ünit kaybedilmiş olabilir. Hayvan deneylerinde, görünen bir kas güçsüzlüğü için motor nöronların %60’ının kaybolmuş olması gerektiği gösterilmiştir (2). Bu bulgular, akut enfeksiyon sırasında etkilenmediği düşünülen, kas gücü normal olan kaslarda ortalama %40 oranında motor nöron kaybı olduğunu gösteren elektrofizyolojik çalışmalarla desteklenmiştir (3).
Paralitik polioda, paralizi progresyonu genellikle 5-7 gün sonra durur. Daha sonra geride kalan motor nöronlar tarafından kasın reinnervasyonu, kas lifi hipertrofisi ve muhtemelen kas lifi tipi transformasyonu gibi fizyolojik adaptasyon mekanizmaları sonucu kas gücünde kısmi düzelme olur. Bunu bir miktar fonksiyon düzelmesiyle giden stabil bir dönem takip eder ve uzun yıllar boyunca nöromüsküler tablo stabil kalır. Bu dönemde, gelişen kollateraller nedeniyle sağlam kalan motor nöronlar daha fazla sayıda kas lifini innerve ederler.
Post- Polio Sendromu
Tanım ve Tanı Kriterleri
1950’lerdeki aşılama kampanyalarından sonra poliomyelit hızla eradike edilmiştir. Ancak günümüzde dikkatler, akut poliomyelit enfeksiyonundan yıllar sonra gelişen yeni nöromüsküler semptomlar üzerine yoğunlaşmıştır. Bu tablo önceleri polionun nadir bir geç dönem komplikasyonu olarak kabul edilmiş, 1985 yılında Halstead ve Rossi (4) tarafından post-polio sendromu (PPS) olarak adlandırılmıştır. PPS, polio enfeksiyonundan yıllar sonra ortaya çıkan, yeni gelişen ve yavaş ilerleyen güçsüzlük, atrofi, yorgunluk ve ağrı ile karakterize klinik tablo olarak tanımlanmıştır. Bu çalışmacılar tarafından ortaya atılan ilk tanı kriterleri şöyle idi:
1. Bilinen, güvenilir paralitik polio hikayesi,
2. Akut poliomyelit sonrası kısmi veya tam nörolojik ve fonksiyonel iyileşme,
3. En az 15 yıl süreli nörolojik ve fonksiyonel stabilite dönemi,
4. Stabil dönem sonrası şu sağlık problemlerinden en az ikisinin gelişmesi: aşırı yorgunluk, kas ve/veya eklem ağrısı, hastalıktan etkilenmiş/etkilenmemiş kaslarda yeni başlayan güçsüzlük, yeni kas atrofisi, soğuk intoleransı ve
5. Bu yeni sağlık problemlerine yol açacak tıbbi durumların dışlanması.
Bu kriterlerle, sadece iki semptom ile PPS tanısının konulabileceği görülmektedir. Örneğin; kas atrofisi ve soğuk intoleransının olması PPS tanısı için yeterli olmaktadır. Bu kriterler Halstead tarafından 1991 yılında yeniden düzenlenmiş, diğer semptomlar eşlik etsin veya etmesin “tedrici veya ani başlangıçlı yeni nörojenik güçsüzlük” semptomu PPS tanısında zorunlu bir kriter olarak kabul edilmiştir (5). 2000 yılında 3 ayrı araştırmacı (1,6,7). PPS’nin nonparalitik polio geçirenlerde de görüldüğünü, bu nedenle kriterlerden paralitik polio öyküsünün çıkarılması gerektiğini öne sürmüşlerdir. Bu araştırmacılardan Halstead (7), nonparalitik polio sonrası tipik PPS kliniği, fizik muayene bulgusu ve EMG’de yaygın ön boynuz tutuluşu olan 4 vaka yayınlamış; açıklanamayan yorgunluk ve kas güçsüzlüğü ile gelen her erişkin olgunun ayırıcı tanısında paralitik polio öyküsü olsun olmasın mutlaka PPS düşünülmesi gerektiğini belirtmiştir. Bu araştırmacıları destekler şekilde On ve ark. (8) da ilk hastalıkta etkilenmeyen ekstremitelerin %36’sında polio sekeli ile uyumlu EMG bulguları olduğunu, yeni güçsüzlük yakınması olan ekstremitelerin %45’inde subklinik tutuluş olduğunu göstermişlerdir. PPS tanı kriterleri 2001 yılında tekrar gözden geçirilerek bir takım değişiklikler yapılmıştır (9). Günümüzde en yaygın kabul edilen tanı kriterleri bu kriterlerdir (Tablo 1).
Görülme Sıklığı ve Risk Faktörleri
PPS prevalansı kullanılan tanı kriterlerine ve çalışılan populasyona göre değiştiğinden, değişik veriler elde edilmektedir (10-14). Ancak, tanındıkça görülme sıklığının arttığı, polio geçirenlerde %80’e varan oranlarda görüldüğü bildirilmektedir. Hastaneye başvuran olgularda prevalansın %69-92 oranına ulaştığı bildirilmiştir (11).
Akut poliomyelit sonrası sekel kalan güçsüzlük ve sakatlığın derecesi PPS gelişiminin tahmininde önemlidir. Akut polioda daha fazla güçsüzlük olması (4,15), daha uzun süre hospitalize edilme (4,16) EMG’de daha fazla ön boynuz hücresi kaybının olması (4,17), polio geçirilen yaşın büyük olması (19), akut poliodan sonra geçen sürenin uzunluğu (15), kadın cinsiyet (19), kilo alımı öyküsü, aşırı fiziksel aktivite (20), düşük sosyo-ekonomik düzey (19) ve birlikte olan hastalıklar (19) PPS gelişiminde diğer risk faktörleridir.
Etiyopatogenez
Geç dönemdeki nöromüsküler bozulma için birçok patofizyolojik ve fonksiyonel mekanizma öne sürülmekle birlikte henüz tam olarak açıklanamamıştır. Orijinal enfeksiyonun yaygın patolojisi nedeniyle geç dönemde ortaya çıkan fonksiyon kayıplarının mekanizmasında birçok faktörün etkili olabileceği düşünülmektedir. Etiyopatogenez ile ilgili öne sürülen hipotezlerin başlıcaları şunlardır:
1. Motor nöron kaybı: Geç dönemde ortaya çıkan kas güçsüzlüğünde, zaten azalmış olan motor nöronlarda görülen daha ileri kayıplar en çok sorumlu tutulan mekanizmadır.
Bu kayıpların muhtemel bir nedeni, motor nöronların yaşlanmayla ilişkili ölümüdür. Yaşlanmayla birlikte motor nöron sayısında azalma kaçınılmazdır. PPS’li hastalardaki motor nöron kaybı derecesinin normal yaşlanmayla beklenenden daha hızlı olup olmadığı konusunda literatürde çelişkili ifadeler yer almaktadır. Bazı araştırmacılar, motor nöron kaybının yaşlanmaya bağlı beklenen kayıp oranına benzer olduğunu öne sürmüşlerdir (1). Ancak değişik nörofizyolojik teknikler kullanılarak yapılan araştırmalarda, motor nöron kaybının normal yaşlanmayla beklenenden daha erken ve daha hızlı olduğu gösterilmiştir (3,21). Bu araştırmacılara göre, orijinal hastalık sırasında enfekte olmuş ve iyileşmiş motor nöronlar gerçekte hasara uğramışlar ve oksidatif metabolizmaları, protein sentezleri ve aksonal transportları bozulmuştur. Hasarlanmış glial, vasküler ve lenfatik yapılar nedeniyle bu motor nöronlar erken dejenerasyona gitmekte ve artmış metabolik ihtiyacı karşılayamayan motor nöronlar daha erken ölmektedir. Motor nöron kaybının nedeni ne olursa olsun, tüm çalışmacıların birleştiği ortak nokta, orijinal hastalık sırasında bir motor nöron tarafından innerve edilen kas lifi sayısı arttığından motor nöronlarda yaşlanmayla gelişen kayıpların kas gücünü daha fazla etkilediği ve zaten performansı düşük olan PPS hastalarında önemli fonksiyonel kayıplara yol açtığıdır.
Yoğun reinnervasyon sonrası sağlam motor nöronların kaybolan nöronları kompanse etmekte yetersiz kalması diğer bir görüştür. Anormal genişlemiş motor ünitlerin stabil kalmayıp, bir süre sonra dejenerasyona gittiği, reinnervasyonun da hasarı karşılamaya yetmediği, bunun da çeşitli kas gruplarında güçsüzlük olarak ortaya çıktığı kabul edilmektedir (21,22).
Bir diğer muhtemel mekanizma, persistan latent virusun reaktivasyonuna veya poliovirusun RNA fragmanlarına karşı immun sistem aracılığıyla gelişen reaksiyonlara bağlı olarak ortaya çıkan motor nöron kaybıdır. Küçük çaplı bir çalışmada (23), PPS’li hastaların beyin-omurilik sıvılarında poliovirus saptanmıştır. PPS’li hastalardan alınan biyopsi örneklerinin yarısında, kas atrofisi ve denervasyona ek olarak perivasküler ve interstisyel inflamatuvar hücre odakları, aktive T hücreleri, IgM ve IgG antikorları görülmüştür (24). Ayrıca bu hastaların beyin omurilik sıvılarında proinflamatuvar sitokinlerin ve TNF düzeyinin diğer non-inflamatuvar nörolojik hastalıklara göre arttığı gösterilmiştir (25). Ancak bu mekanizma henüz geniş çaplı çalışmalarla desteklenmemiştir.
2. Kas lifi metabolizmasındaki değişiklikler: Çelişkili sonuçlar olmakla birlikte, yapılan bazı çalışmalarda, PPS’li hastaların kas biyopsisinde oksidatif ve glikolitik enzim aktivitesinin azaldığı gösterilmiştir (26). Bu bulgu, kas performansının biyokimyasal düzeyde bozulduğunu göstermektedir. Ancak çoğu çalışmada enerji metabolitleri ile kas gücü ve semptomlar arasında korelasyon saptanmamıştır.
3. Nöromüsküler bileşke iletiminde bozukluk: Büyümüş motor ünitlerin tüm kas liflerinin innervasyonunu sağlamakta yetersiz kalması ve terminal aksonal filizlenmede sekonder yetmezliğe bağlı nöromüsküler bileşkede iletim bozukluğu söz konusudur. Bu durum, elektron mikroskopi çalışmalarında genişlemiş terminal aksonlarda azalmış asetilkolin veziküllerinin gösterilmesiyle (27) ve tek lif EMG incelemelerinde artmış jitter ve blok saptanmasıyla desteklenmiştir (28,29). Nöromüsküler bileşke bozukluğunun özellikle yorgunluk semptomunun altında yatan mekanizma olabileceği öne sürülmekle birlikte, jitter ve blok oranının semptomlarla korele olmadığı gösterilmiştir (29).
4. Diğer spinal kord yapılarının sayı ve fonksiyonundaki değişimler: Poliovirusun akut hastalık sırasında sadece spinal motor nöronları değil spinal korddaki ve santral sinir sistemindeki diğer nöronları ve yolları da etkilediği bilinmektedir. Yapılan bir çalışmada, poliomyelitli hastalarda interlimb refleks yanıtlar elde edilmiş, bunun da internöronal kayıplarla açıklanabileceği ve bu kayıpların PPS’deki yorgunluk ve güçsüzlüğün nedeni olabileceği öne sürülmüştür (30).
Çalışmalar güçsüzlük üzerinde yoğunlaşmakla birlikte, son yıllarda yorgunluk semptomunun nedenleri üzerinde daha fazla durulmaya başlanmıştır. Yorgunluğun nedeni olarak periferik ve santral mekanizmalar öne sürülmüştür. Periferik yorgunluğun temel mekanizmasının genişlemiş kas liflerindeki nöromüsküler iletinin ve sarkoplazmik retikulumda kalsiyum transportunun bozulması ile ilgili olduğu kabul edilmektedir (31). Daha küçük motor nöron havuzundaki genişlemiş motor ünitlerin metabolik ihtiyacının daha fazla olması (32), kas lifi metabolizmasındaki değişiklikler (28), nöromüsküler iletim bozuklukları, motor nöronlarda dejenerasyon ve yaşlanmaya bağlı kayıplar (20) öne sürülen diğer bazı mekanizmalardır. Santral yorgunluk ise kronik ağrı, tip A kişiliği, depresyon, uyku bozuklukları ve solunum disfonksiyonu, retiküler aktive edici sistemin tutuluşu (6) ile ilişkilendirilmektedir. Agre ve ark. (33) semptomatik polioluların asemptomatik olanlara göre daha aktif olduğunu ve bu yüksek aktivite düzeyinin semptomlara neden olabileceğini, bu hastaların aslında kendi kısıtlı kapasitelerine kıyasla aşırı aktif olduklarını ve bunun aşırı kullanma problemleri ve yorgunluğa yol açabileceği öne sürmüşlerdir.
Tanı
PPS tanısı, ayrıntılı anamnez ve fizik muayene ile ve semptomları açıklayabilecek diğer tıbbi durumların dışlanması ile konur. En sık görülen semptomlar güçsüzlük, yorgunluk ve ağrıdır (8,11,34,35).
• İlerleyici kas güçsüzlüğü: Poliomyelit enfeksiyonundan etkilenen kaslarda olabileceği gibi, etkilenmediği düşünülen, subklinik tutulumlu kaslarda da görülebilir. Güçsüzlük asimetrik veya yamalı olabilir.
• Yorgunluk: Sık görülen bir yakınmadır. Yapılan çalışmalarda normal kontrollerle ve PPS olmayan poliomyelitli hastalarla karşılaştırıldığında yorgunluk şiddetinin daha yüksek olduğu (36) ve kişiyi en fazla rahatsız eden yakınma olduğu (37) gösterilmiştir. Genel yorgunluk (santral) veya aktivite ile ilişkili kas yorgunluğu (periferik) şeklinde karşımıza çıkabilir. Genel yorgunluk, gün içinde akşama doğru giderek artan ve fiziksel aktivite ile kötüleşen, grip benzeri yorgunluk tipi olup uyku ihtiyacı artar, gün içinde dinlenme araları sıklaşır ve konsantrasyon azalır (31). Kas yorgunluğu ise, kas enduransında azalma, kolay yorulma ve aktivite ile artan kas güçsüzlüğü şeklinde olup, dinlenme ile rahatlar. En önemli özelliklerinden biri, egzersiz sonrası iyileşme süresinin uzamasıdır (31). PPS’de görülen yorgunluğun temel olarak periferik yorgunluk olduğu kabul edilmektedir.
• Ağrı: Sık görülür. PPS ile ilişkili ağrı, eklem ve kasların yanlış ve/veya aşırı kullanımına bağlanmaktadır. Yapılan çalışmalar fiziksel aktivite ile ağrının ilişkisini göstermiştir (33). Ancak ağrı eklem dejenerasyonuna ve skolyoz gibi iskelet deformitelerine, myofasiyal ağrı sendromu veya fibromiyaljiye bağlı da olabilir. Bu nedenle PPS olmayan olgularda da sıklıkla karşılaşıldığından sadece PPS’li hastalara ait bir semptom değildir.
• Solunum yetmezlikleri: Özellikle bulbar polionun geç komplikasyonu olarak bildirilmiştir. Bu nedenle rezidü solunum kası güçsüzlüğü olan olgularda en belirgindir. Yeni solunum güçlükleri solunum kası güçsüzlüğü dışında skolyoz, amfizem, kardiyovasküler yetmezlik ve kötü postüre bağlı da olabilir.
• Yutma güçlüğü: Bulbar ve nonbulbar PPS’de görülebilir. Farinks kaslarında subklinik asimetrik güçsüzlük hemen her zaman vardır.
• Uyku bozuklukları: Beyin sapındaki solunum merkezlerinin etkilenmesi, bu hastaları apne gelişimine yatkın hale getirmektedir. Rezidü bulbar disfonksiyonu olanlarda veya ciddi solunum sorunu yaşamış olanlarda nadir değildir. Hayatta kalan bulbar retiküler nöronların rezidü disfonksiyonuna bağlı santral apne veya faringeal güçsüzlük, skolyoz veya amfizeme bağlı obstrüktif apne şeklinde görülebilir. Apne solunum kaslarındaki güç kaybına bağlı ortaya çıkabilir. Ancak normal populasyonda da sık görülmesi nedeniyle hastalığa özgü olarak kabul edilmemektedir. Polio geçiren hastaların yaklaşık %63’ünde uykuda anormal hareketler olup bunların %52’sinin uyku bozukluğuna yol açtığı bildirilmiştir. Bu hareketlerin nedeninin spinal kord, serebellar nükleus, retiküler formasyon, bazal ganglion ve talamus hasarı olduğu düşünülmektedir.
• Fasikülasyon: Kas fasikülasyonları tanımlanmış olmakla birlikte, sıklıkla geç müsküler güçsüzlükle ilişkili olmayıp yeni güçsüzlüğü olmayan geç poliolularda da görülür.
Ayırıcı tanı
PPS semptomları özellikle yaşlı populasyonda sıklıkla karşılaşılan nonspesifik belirtilerdir. PPS bir dışlama tanısı olduğundan, tanıda güçlüklerle karşılaşılabilir (Tablo 2). Bu nedenle çoğu klinisyen daha ılımlı tanı kriterleri kullanmayı tercih etmekte, ya da bazı yeni problemleri polionun geç dönem etkileri olarak adlandırmaktadırlar. Örneğin; baston kullanımına bağlı omuz osteoartriti, ilerleyici skolyoza bağlı solunum yetmezliği gibi. Laboratuvar tetkikleri (manyetik rezonans görüntüleme, bilgisayarlı tomografi, kas biyopsisi, elektromiyografi) kas gücündeki azalmanın derecesinin ortaya konmasından çok diğer durumların dışlanmasında önemlidir.
PPS ile birlikte olan hastalıklar ve bunlara bağlı kullanılan ilaçlar PPS semptomlarını arttırabilir. Diüretik ve laksatifler sinir ve kasların normal fonksiyonu için gerekli esansiyel minerallerin azalmasına neden olurlar. Antibiyotikler, kemoterapi ajanları sinir hasarına katkıda bulunurlar. Kas gevşeticiler ve anti hipertansifler (beta bloker, kalsiyum kanal blokeri) yorgunluk ve güçsüzlüğü arttırabilir. Kolesterol düşürücü ilaçların (statin) yorgunluk ve güçsüzlüğü arttırdağına dair anekdotal kanıtlar vardır. Bu nedenle hastanın kullandığı tüm tıbbi tedaviler gözden geçirilmelidir.
Elektrodiagnostik testler
Günümüzde elektrodiagnositik testler, nöron hasarı ve ölümünü takiben gelişen motor ünit anormalliklerini gösteren en iyi diagnostik araçtır. PPS’de elektrodiagnostik incelemelerin amaçları şunlardır:
1. Tipik alt motor nöron tutuluşunun gösterilmesi,
2. Benzer semptomlara neden olabilecek diğer durumların dışlanması,
3. Birlikte olan sinir ve kas patolojilerinin tanısı (radikülopati, tuzak nöropati),
4. Motor nöron kaybının derecesinin belirlenmesi.
Ancak paralitik poliolu hastalarda PPS olsun veya olmasın anormal bulgular saptanır. Bu nedenle bu testler PPS ile PPS olmayanlar arasında ayırımı yapamazlar. Çünkü stabil ve unstabil olgular arasında çok büyük farklılıklar bulunmamaktadır.
Konvansiyonel iğne EMG
Geçmişte polio geçirildiğine dair en önemli delil, EMG’deki tipik bulguların varlığıdır. Hem stabil hem de unstabil poliolularda, kronik denervasyon ve reinnervasyonun göstergesi olarak çok büyük ve geniş süreli motor ünit potansiyelleri (MUP) görülür. Kantitatif EMG ile gösterilen MUP değişiklikleri, motor ünitlerin terminal reorganizasyonuyla ilişkilidir. Bu değişikliklerin kas gücü ve semptomlarla ilişkileri konusunda çelişkili sonuçlar bulunmaktadır. Bazı çalışmalarda güç ve endurans ile ilişkili bulunmazken (38) bazılarında ise PPS semptomları olan olguların MUP amplitüdlerinin daha büyük olduğu (39) gösterilmiştir. Akut denervasyon göstergesi olan fibrilasyon ve pozitif keskin dalga potansiyellerinin PPS tanısı için anlamlı olmadığı kabul edilmektedir (3).
Motor Ünit Sayısı Tahmini
Polio enfeksiyonunun motor nöron kaybına yol açması, ve PPS’li olgularda fonksiyon gören motor nöronlarda daha ileri kayıp olabileceğinin düşünülmesi motor ünit sayımı tekniklerinin kullanımını akla getirmiştir. McComas ve ark. (3) tarafından PPS hastalarında motor ünit sayımı yapılmış, orijinal hastalık sırasında etkilendiği bilinen kasların %87’sinde, önceden etkilenmediği düşünülen kasların %65’inde motor ünit sayısının normale göre azaldığı gösterilmiştir.
Tek lif EMGNöromüsküler bileşke tutuluşu tek lif EMG incelemelerinde artmış jitter ve blok saptanmasıyla gösterilebilir (29,40). Ancak nöromüsküler bileşkede fonksiyonel ve yapısal anormallikler saptanması PPS teşhisi için gerekli değildir.
Makro EMG
Makro EMG, motor ünitin bütününün elektriksel aktivitesini kaydeden bir metoddur. Kayıtlamalar özel bir kanül aracılığıyla bir motor ünite ait kas liflerinin tümünden yapılır. Daha büyük bir kayıtlama alanı olduğundan, konvansiyonel EMG’ye göre motor ünitin daha büyük bir kısmının potansiyelleri kaydedilir. Makro MUP amplitüd ve alanı, motor ünitteki kas liflerinin sayı ve büyüklüğünü yansıtır. Motor ünit sayısının azalması motor ünitlerin büyümesi ve her bir motor ünitteki kas lifi sayısının arttığını, dolayısıyla reinnervasyon kapasitesini gösterir. Bu da, klinik kas güçsüzlüğünü kompanse eden etkin bir mekanizmadır.
Poliomyelit geçiren kişilerde makro MUP amplitüdünün 3-42 kat arttığı gösterilmiştir (17,41). Amplitüd artışının normal değerlere göre oranı, kaybolan ön boynuz hücre sayısının tahmininde kullanılabilir (17): Eğer akut polio sonrası kas lifi sayısının azalmadığını, iyileşme sürecinde tüm denerve kas liflerinin reinnerve olduğunu ve kas lifi çapının değişmediğini düşünürsek, bu değer yaklaşık olarak her motor ünitteki kas liflerinin tahmini sayısını verir. Amplitüd 5 kat artmışsa, her motor ünitte 5 kat fazla kas lifi olduğunu, bu da motor ünitlerin %20’sinin kaldığını gösterir. Normalin 10 katı amplitüd, nöronların %90 kaybına karşılık gelir. Ancak bu hesaplama, motor ünitteki kas liflerinin hipertrofisine bağlı amplitüd büyümesini hesaba katmaz. Daha önceki biyopsi çalışmalarında, poliolu hastalarda kas lifi kesitsel alanının 2,2 kat arttığı gösterilmiştir. Bu nedenle bulunan değer 2,2’ye bölünerek düzeltilmiş değer hesaplanabilir. Örneğin; amplitüd 9 kat artmışsa gerçekte artış 9:2,2= 4,1’dir. Böylece kalan motor ünit oranı: %100/4,1=%24 olur.
Makro MUP amplitüdü ile kas gücü arasında negatif korelasyon olduğunu gösteren çalışmalar olduğu gibi (29), çoğu çalışmada bu ilişki gösterilememiştir (17,41). Bunun muhtemel nedeni, kas gücünün motor nöron sayısı, her motor ünitteki kas lifi sayısı ve çapı, nöromüsküler iletim ve reinnerve kas liflerinin mekanik özellikleri birçok faktöre bağlı oluşudur. Eğer fonksiyon gören motor ünitlerde aksonal dejenerasyon ve reinnervasyona gitmeyen kayıp varsa makro MUP amplitüdü değişmezken kas gücü azalır. Bu hasta nöronlar hastalığın akut fazında görülüp sonra görülmezler. Eğer reinnervasyon başarılı ise, fakat her motor ünit tarafından gerçekleştirilen güç normal motor ünitlere göre azalmışsa makro MUP amplitüdü artarken kas gücü buna karşılık olacak şekilde artmaz. Reinnervasyon, maksimal reinnervasyon kapasitesine ulaşana kadar denervasyonu kompanse eder. Bu aşamadan sonra motor ünit kaybı kompanse edilemez. Devam eden motor ünit kaybı kliniğe yeni güçsüzlük olarak yansır. Çünkü bu genişlemiş motor ünit kayıpları artık reinnervasyonla kompanse edilememektedir. Çok büyük ve çok az motor ünit kaldığında, hastalar yeni güçsüzlük için artmış risk altındadır.
PPS ve Yaşam Kalitesi
Yaşam kalitesini değerlendirmeye yönelik PPS’ye özgü bir ölçüt bulunmamaktadır. Nottingham Sağlık Profili, SF-36, ve Yorgunluk Etki Skalası en sık kullanılan ölçütlerdir. Bu ölçütlerle yapılan çalışmalar, PPS ile ilişkili yeni semptomların fonksiyon kaybına ve yaşam kalitesinde belirgin bozulmaya yol açtığını göstermiştir (36,42-44). Kas fonksiyonundaki ilerleyici kayıplar, özellikle kas gücü zaten çok zayıf olan ve günlük yaşam aktivitelerini gerçekleştirmek için maksimal kapasitelerini kullanan hastaların yaşantılarında önemli güçlüklere yol açabilmektedir. Yorgunluk semptomunun da yaşam kalitesi üzerinde olumsuz etkisi olduğu gösterilmiştir (36,37). Yapılan çalışmaların ortak noktası, PPS semptomlarının en önemli etkisinin mobilite ile ilişkili aktiviteler üzerinde olduğu, özellikle merdiven inip çıkmakta, uzun süre ayakta kalmada ve yürümede güçlüğe yol açtığıdır. Çelişkili sonuçlar elde edilmekle birlikte, semptomlar sosyal ilişkilerde de bozulmaya yol açabilmekte, emosyonel durumu olumsuz yönde etkileyebilmektedir.
Prognoz
PPS hastalarının subjektif semptomlarında, fiziksel disabilite ve kardiyovasküler kondisyonlarında 3-5 yıllık takiplerde nasıl bir değişim olduğu değişik çalışmalarda araştırılmış ve farklı sonuçlar elde edilmiştir. Çalışmaların ortak noktası, hastalığın doğal gidişinin yavaş progresyon olmasıdır. Bu çalışmalardan birinde, 3-5 yıllık dönem sonrası subjektif semptomlarında, fiziksel disabilite ve kardiyovasküler kondisyonlarında belirgin bozulma bulunmuştur (45). Azalmış aerobik kapasiteye eklenen kilo alımı, semptom ve disabilitenin artmasında önemli bulunmuştur. 6 yıllık prospektif bir çalışmada, fiziksel fonksiyon ve yaşam kalitelerindeki değişimin stabil olanlardan farklı olmadığı, başlangıçtaki güçsüzlüğün derecesinin en önemli prognostik faktör olduğu gösterilmiştir (46). Daha yakın zamanda yapılan 4 yıllık prospektif takip çalışmasında ise kas gücünde hafif azalma olduğu, yaşam kalitesinde değişme olmadığı ve sakatlık düzeyinde minimal değişiklik olduğu gösterilmiş, bu sonuçların uygulanan tedavilere bağlı olabileceği öne sürülmüştür (47). PPS’li hastaların kas güçleri ve elektrofizyolojik bulgularındaki değişimler de araştırılmıştır. Stabil ve unstabil olguların değerlendirildiği 4 yıllık bir takip çalışmasında, unstabil olguların izometrik kas güçlerinde anlamlı düşüş, stabil olguların makro MUP amplitüdlerinde anlamlı artış saptanmıştır (17). Ancak diğer bir çalışmada, 7 yıllık dönemde unstabil polioluların kas gücü kaybının stabil olanlardan farklı olmadığı gösterilmiştir (48). Motor ünit sayısında 2 yıl sonraki kontrollerde ortalama %13,4 düşüş olduğu, bu kaybın yaşlanmaya bağlı kayıpların 2 katı olduğu gösterilmiştir (3).
Tedavi
PPS tedavisine yönelik birçok çalışma yapılmış olmakla birlikte, günümüzde sendromun kendisine yönelik etkin bir farmakolojik veya özgün bir tedavi bulunmamaktadır. Ancak tedavide multidisipliner yaklaşım esastır. Yapılan son bir çalışmada, böyle bir yaklaşımla uzun dönemde fiziksel, psikolojik ve fonksiyonel ölçütlerde belirgin düzelmeler olduğu gösterilmiştir (49). Avrupa Nöroloji Federasyonu (The European Federation of Neurological Societies; EFNS), kanıta dayalı tıp temelinde PPS tedavi kılavuzu yayımlamıştır (Tablo 3) (50). Bu kılavuzda, belli bir tedavi ile ilgili yapılmış çalışmaların kalitesine göre öneri düzeyleri belirlenmiştir (Tablo 3) (51). Burada, bu kılavuz temel alınarak tedavi yöntemleri gözden geçirilecektir.
İlaç Dışı Tedavi Yöntemleri
PPS hastalarında yaşamaya devam eden motor ünitlerin kas liflerinde devamlı denervasyon ve reinnervasyon söz konusu olup, aşırı fiziksel aktivitenin motor ünit kaybını hızlandırdığı bilinmektedir. Bu hastalarda kas gücü kaybının kompanse edilmesindeki yetersizlik de göz önüne alındığında, temel tedavi stratejisi eğitim, aşırı yüklenmeyi önleyen yaşam tarzı değişiklikleri, hafif ortezler ve yardımcı cihaz kullanımıyla aşırı yüklenmenin azaltılması olmalıdır.
Eğitim: PPS hakkında bilgi edinmek tedaviye uyum açısından hasta ve ailesi için çok önemlidir. Destek grupları ile kendine yardım, grup katılımı ve pozitif aktivitenin cesaretlendirilmesi yararlı olabilir. Yeni semptomların deneyimi ve yardımcı cihaz kullanımı orijinal hastalıkla ilgili kötü hatıraları yeniden hatırlattığından kişisel ve aile desteği çoğunlukla gerekli olmaktadır.
Yaşam Tarzı değişiklikleri: PPS tedavisinde temel olmakla birlikte çoğu hasta tarafından kabul edilmesi güç olmaktadır. Günlük yaşam aktiviteleri için adaptif teknikler ve enerji tasarrufu yöntemleri kullanmalıdır. Kasın hızlı yorulmasının ve tüm vücut bitkinliğinin önlenebilmesi için günlük işlerin bölünmesi ve 10 dakikadan fazla süren, ağrı veya yorgunluğa yol açan aktivitelerden kaçınılması önerilmeli, ambulasyon süreleri kısaltılmalıdır. Birçok hastada mesleki adaptasyonlar gerekli olabilmektedir (öğretmen ise oturarak ders anlatma gibi).
Vücut ağırlığı kontrolü: Tek başına kilo kaybının PPS semptomlarını azalttığına dair bilimsel kanıt bulunmamaktadır. Aşırı kilolu hastaların semptomlarının normal kilolu olanlara göre daha fazla olmadığı gösterilmekle birlikte (11), kilo alımı PPS gelişimi için önemli bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir (15). Bu nedenle PPSli hastaların kilo almaması, mümkünse vermeleri önerilmelidir (Evre 4 kanıt düzeyi) (50).
Yardımcı cihaz ve ortezler: Yüklenmenin azaltılması için yardımcı yürüme cihazı kullanımı önerilmekle birlikte çoğu hasta tarafından reddedilmektedir. Ağır metal ortezlerden hafif karbon ortezlere geçişin yürüme yeteneğini arttırdığına dair Evre 4 düzeyinde kanıt bulunmaktadır (52,53). Ancak, cihaz kullanmakta olan hastaların çoğu cihazlarının değiştirilmesine, cihaz kullanmayanlar veya kullanmayı bırakmış olanlar ise cihaz kullanmaya karşı direnç göstermektedirler.
Egzersiz: PPS semptomları kasların ve eklemlerin aşırı kullanımından (overuse), yanlış kullanımından (misuse) veya kullanılmamasından (disuse) kaynaklanabilir. Bu durum, PPS’li hastalarda egzersizin cesaretlendirilmesi veya yasaklanması yönünde çelişki yaratmaktadır. Ancak PPS’li hastalarda egzersizin etkinliği ile ilgili yapılmış çok sayıda çalışma, kişiye özel planlanmış düşük yoğunluklu aerobik egzersizlerin ve düşük-orta yoğunluklu güçlendirme egzersizlerinin kas gücü ve performansında, kardiyovasküler kondisyon ve dayanıklılıkta ve yaşam kalitesinde artışa yol açtığını göstermiştir. Bu nedenle egzersizin, kasın ve yaşayan motor unitlerin bütünlüğüne ek bir zararlı etki vermeyecek, maksimal düzelmeyi sağlayacak ve aşırı yüklenmeyi engelleyecek şekilde planlanması büyük önem taşımaktadır. PPS’li hastalarda egzersiz reçetelenirken dikkat edilmesi gereken noktalar şunlardır:
1. Egzersiz programı kişiye özel olmalıdır: PPS’li hastaların kaslarındaki innervasyon, ekstremiteden ekstremiteye, hatta ekstremite içinde farklılıklar gösterir. Çünkü başlangıçta segmental tutuluş vardır ve iyileşme derecesi değişkendir. Komşu kasların kompansatuar etkileri de değişkendir. Klinikohistolojik çalışmalar, PPS’de değişik kas gruplarının akut polio sırasındaki etkilenmesine, parsiyel-komplet iyileşmesine ve subklinik tutuluşlara bağlı olarak değişkenlik gösterir. Egzersize verilen cevapta da kişiler arası farklılıklar bulunmaktadır. Bu nedenle egzersiz programı, hastadan hastaya, ekstremiteden ekstremiteye, hatta aynı ekstremitenin değişik kaslarında değişkenlik göstermelidir.
2. Güçlendirme egzersizlerinde aşırı yüklenmeden kaçınılmalı, yorgunluk oluşturmayacak şiddette olmalıdır. Ağır veya yoğun güçlendirme egzersizleri, kasın ve yaşayan motor unitlerin bütünlüğüne ek zarar vererek kasları güçlendirmekten ziyade daha güçsüz olmalarına neden olabilir. Bu nedenle egzersiz yoğunluğu egzersiz planlamasında en kritik faktördür. Çok belirgin kronik güçsüzlüğü olan kaslar korunmalı, egzersiz verilecek kasın gücü en az 3 olmalıdır. Egzersiz sırasında sık dinlenme araları verilmeli, PRE oranı “çok zor” dan daha düşük tutulmalıdır. Egzersizlerin gün aşırı yapılması da aşırı yüklenmenin önlenmesinde önerilen bir yöntemdir. Kaldırılan ağırlıklar sadece 4-5 saniye tutulmalı, tekrarlar arasında 10 sn, setler arasında 5 dakika beklenmeli, 5-10 tekrardan 3 set gerçekleştirilmelidir (54). Eğer hekim veya hasta tarafından ek bir güçsüzlük veya aşırı yorgunluk gözlenirse egzersiz yoğunluğu azaltılmalı veya kesilmelidir. Yapılan çalışmalarda, egzersizin kasın ve yaşayan motor ünitlerin bütünlüğüne ek bir zararlı etki verip vermediği kas gücü, serum kreatin kinaz, kas biyopsisi, makro EMG ve tek lif EMG tetkikleri ile değerlendirilmiş, değişik tip ve yoğunlukta egzersizlerin herhangi bir zarar vermeden kas gücünü arttırdığı gösterilmiştir (26,55-58) (Tablo 4). Egzersizin yararlı etkisi en fazla poliodan en az etkilenmiş kas grupları üzerinedir. Ancak bu çalışmaların çoğu randomize kontrollü olmadığından, güçlendirme egzersizi programlarının kas gücünü arttırmadaki etkinliğinin kanıt düzeyi 2-3 arasındadır (50). Egzersizin uzun dönem etkinliğini inceleyen çalışmalara da ihtiyaç bulunmaktadır.
3. Egzersiz programına kardiyovasküler dayanıklılık egzersizleri dahil edilmelidir. PPS’li hastaların aerobik kapasitelerinin düşük olduğu gösterilmiş, kardiyovasküler kondisyon yetersizliğinin hareketsizliğe, hareketsizliğin de daha fazla kondisyon kaybına neden olduğu, kas kapasitelerinin azalması nedeniyle daha fazla enerji harcadıkları, bunun da yorgunluğa neden olduğu olduğu öne sürülmüştür (59). Bu nedenle programa mutlaka aerobik egzersizler dahil edilmelidir. Ancak bu egzersizler orta şiddette olmalı (maksimum kalp hızının %70-75’i geçilmemeli veya PRE 13’ü geçmemeli), egzersiz sırasında hasta yakından monitörize edilmeli, sık dinlenme araları verilmelidir. Az sayıda çalışmada, uygun planlanmış egzersizlerin aerobik kapasite ve enduransı arttırdığı gösterilmiştir (60-63) (Tablo 5). Ancak randomize kontrollü çalışmalara ve uzun dönem etkinliğin incelendiği araştırmalara ihtiyaç vardır.
İlaç Tedavisi
PPS etiyopatogenezi karmaşık ve çok yönlü olduğundan, değişik mekanizmalara yönelik tedaviler denenmiştir. En çok yorgunluk semptomuna yönelik bazı ilaç tedavileri denenmiş, ancak kısmi başarılı sonuçlar elde edilmiştir.
Spesifik yorgunluk giderici ilaçlar: Santral veya periferik etkili ajanlardır. Santral etkili ajanlar, beyinde dopamin ve noradrenalin tarafından kontrol edilen yollar üzerinden etki eden ilaçlardır. Dopaminerjik bir ajan olan Amantadin PPS tedavisinde denenmiş, ancak yorgunluk üzerine etkili olmadığı gösterilmiştir (64). Periferik etkili ajanlar ise kolinesteraz enzimini inhibe ederek nöromüsküler bileşkedeki iletimi arttıran kolinerjik ilaçlardır. PPS’de yorgunluğun nöromüsküler aşırım defektine bağlı olduğu düşünülerek denenmişlerdir. Bu ilaçlardan Piridostigmin (Mestinon®), birçok klinik açık çalışmada yorgunluk üzerine etkili bulunmuş (65,66), ancak daha sonra yapılan kontrollü, randomize, çift kör çalışmalarda plasebodan farksız olduğu gösterilmiştir (67,68). Bu nedenle etkili olmadığına dair Evre 1 düzeyinde kanıt mevcuttur (50).
Modafinil (Provigil®): Merkezi sinir sistemi uyarıcı olan bu ilaç, diğer nörolojik hastalıklardaki yorgunlukta etkili olduğu gösterildiğinden PPS’de de denenmiştir. Ancak son yıllarda yapılan randomize kontrollü çalışmalarda plasebodan farklı olmadığı gösterilmiştir (69,70).
İntra venöz immünoglobulin (IvIg): PPS’de inflamatuvar sürecin devam ettiği yönündeki bulgulara dayanarak IvIg tedavisi denenmiştir. Az sayıda hastayı içeren ilk açık çalışmada etkili olabileceği söylenmiş (71), daha sonra yapılan kaliteli, çok sayıda hastayı içeren randomize kontrollü çalışmalarda da kas gücünde artışa, ağrıda azalmaya ve yaşam kalitesinde düzelmeye yol açtığı gösterilmiştir (72,73). Sonuçlar, PPS alt gruplarında etkili ve destekleyici bir tedavi yöntemi olduğunu göstermiştir (Evre 1 kanıt). Bu tedavi yöntemi umut vaat etmekte olup, çalışmalar devam etmektedir.
Steroid: Plasebo kontrollü bir çalışmada yüksek doz prednisonun hafif düzelme ile sonuçlandığı gösterilmiştir (74). Ancak yan etkileri nedeniyle kesinlikle önerilmemektedir.
Lamotrigin (Lamictal®): Lamotrigin presinaptik Na kanallarının inhibisyonu yoluyla glutamat salınımı bloke eden bir antiepileptiktir. Endojen glutamat salınımın inhibisyonu ile glutamat ile ilişkili sinir dejenerasyonun önlenebileceği bilinmektedir. Özellikle glutamat salınım blokörleri ile Huntington kore gibi yavaş ilerleyen nörodejeneratif hastalıklarda başarılı sonuçlar elde edilmiştir (75). Ayrıca lamotriginin ağrıyı giderdiği,- psikolojik iyilik halini sağladığı gösterilmiştir (76,77). Bu etkilerinden yola çıkılarak lamotrigin PPS hastalarında denenmiş, PPS semptomlarını azalttığı ve yaşam kalitesini arttırdığı gösterilmiştir (78).
Sinir Büyüme Faktörleri: Motor sinir uçlarını uyararak kas lifleriyle yeniden bağlantısını sağlamaya ve böylece kas gücünü arttırıp kas atrofisini geri döndürmeye yönelik sinir büyüme faktörleri diğer nöromüsküler hastalıklarda denenmektedir. PPS’de öne sürülen mekanizmalardan birisi sinir filizlerinin dejenerasyonu olduğundan, büyüme faktörlerinin yeni filizlerin rejenerasyonunu, motor nöronların yeni filizler vermesini sağlayabileceği düşünülmektedir. Yapılan bir çalışmada, poliomyelit geçirmiş kişilerde serum IGF-1 düzeyinin normallerden daha düşük olduğunun gösterilmesi (79), PPS’li hastalarda büyüme hormonu tedavisinin denenmesine öncülük etmiştir. Ancak 3 aylık tedavi sonrası kas gücünde belirgin bir düzelme olmadığı gösterilmiştir (80). Daha yakın bir zamanda yapılan bir çalışmada, serum IGF-1 düzeylerinin yorgunluk ve yaşam kalitesi ile herhangi bir ilişki göstermediği, beklenenin tersine kas gücü ile negatif ilişkili olduğu gösterilmiştir (81).
Ağrı Tedavisi: Aşırı kullanıma bağlı ağrı ilaçla tedavi edilemediğinden, rehabilitasyon ve istirahat yeterli yarar sağlamadığında ilaç tedavisi düşünülmelidir. Eğer basit analjezik veya narkotik kullanımı gerekiyorsa düzenli aralıklarla kullanılması önerilmelidir. Narkotikler, sedatifler, trankilizanlar, alkol, antihistaminler, antidepresanlar yan etkileri nedeniyle yorgunluğu arttırabilirler.
PPS’de Değişik Tedavi Yöntemleri İle İlgili Öneri Düzeyleri: EFNS tedavi kılavuzuna göre PPS tedavisi ile ilgili öneri düzeyleriTablo 6’da verilmektedir. Bilimsel kanıtlar, herhangi bir ajanın spesifik tedavi edici etkisi olmadığını, süpervize egzersizlerin kas gücü kaybını önlemekte yararlı olabileceğini, egzersizler sırasında aşırı yüklenmeden kaçınılması gerektiğini, su içi egzersizlerin faydalı olabileceğini göstermektedir. Grup egzersizleri ve hasta eğitimi ile ilgili bilimsel kanıtlar yetersiz olmakla birlikte, özellikle mental sağlık için yararlı olduğu düşünülmektedir. Kilo verme ve uygun yardımcı cihazların kullanımı konusunda bilimsel kanıt olmamakla birlikte, üzerinde görüş birliği oluşmuş, pratik uygulamada mutlaka tedaviye dahil edilmesi önerilen yöntemlerdir.
1950’lerdeki aşılama kampanyalarından sonra poliomyelit hızla eradike edilmiştir. Ancak günümüzde dikkatler, akut poliomyelit enfeksiyonundan yıllar sonra gelişen yeni nöromüsküler semptomlar üzerine yoğunlaşmıştır. Bu tablo önceleri polionun nadir bir geç dönem komplikasyonu olarak kabul edilmiş, 1985 yılında Halstead ve Rossi (4) tarafından post-polio sendromu (PPS) olarak adlandırılmıştır. PPS, polio enfeksiyonundan yıllar sonra ortaya çıkan, yeni gelişen ve yavaş ilerleyen güçsüzlük, atrofi, yorgunluk ve ağrı ile karakterize klinik tablo olarak tanımlanmıştır. Bu çalışmacılar tarafından ortaya atılan ilk tanı kriterleri şöyle idi:
1. Bilinen, güvenilir paralitik polio hikayesi,
2. Akut poliomyelit sonrası kısmi veya tam nörolojik ve fonksiyonel iyileşme,
3. En az 15 yıl süreli nörolojik ve fonksiyonel stabilite dönemi,
4. Stabil dönem sonrası şu sağlık problemlerinden en az ikisinin gelişmesi: aşırı yorgunluk, kas ve/veya eklem ağrısı, hastalıktan etkilenmiş/etkilenmemiş kaslarda yeni başlayan güçsüzlük, yeni kas atrofisi, soğuk intoleransı ve
5. Bu yeni sağlık problemlerine yol açacak tıbbi durumların dışlanması.
Bu kriterlerle, sadece iki semptom ile PPS tanısının konulabileceği görülmektedir. Örneğin; kas atrofisi ve soğuk intoleransının olması PPS tanısı için yeterli olmaktadır. Bu kriterler Halstead tarafından 1991 yılında yeniden düzenlenmiş, diğer semptomlar eşlik etsin veya etmesin “tedrici veya ani başlangıçlı yeni nörojenik güçsüzlük” semptomu PPS tanısında zorunlu bir kriter olarak kabul edilmiştir (5). 2000 yılında 3 ayrı araştırmacı (1,6,7). PPS’nin nonparalitik polio geçirenlerde de görüldüğünü, bu nedenle kriterlerden paralitik polio öyküsünün çıkarılması gerektiğini öne sürmüşlerdir. Bu araştırmacılardan Halstead (7), nonparalitik polio sonrası tipik PPS kliniği, fizik muayene bulgusu ve EMG’de yaygın ön boynuz tutuluşu olan 4 vaka yayınlamış; açıklanamayan yorgunluk ve kas güçsüzlüğü ile gelen her erişkin olgunun ayırıcı tanısında paralitik polio öyküsü olsun olmasın mutlaka PPS düşünülmesi gerektiğini belirtmiştir. Bu araştırmacıları destekler şekilde On ve ark. (8) da ilk hastalıkta etkilenmeyen ekstremitelerin %36’sında polio sekeli ile uyumlu EMG bulguları olduğunu, yeni güçsüzlük yakınması olan ekstremitelerin %45’inde subklinik tutuluş olduğunu göstermişlerdir. PPS tanı kriterleri 2001 yılında tekrar gözden geçirilerek bir takım değişiklikler yapılmıştır (9). Günümüzde en yaygın kabul edilen tanı kriterleri bu kriterlerdir (Tablo 1).
Görülme Sıklığı ve Risk Faktörleri
PPS prevalansı kullanılan tanı kriterlerine ve çalışılan populasyona göre değiştiğinden, değişik veriler elde edilmektedir (10-14). Ancak, tanındıkça görülme sıklığının arttığı, polio geçirenlerde %80’e varan oranlarda görüldüğü bildirilmektedir. Hastaneye başvuran olgularda prevalansın %69-92 oranına ulaştığı bildirilmiştir (11).
Akut poliomyelit sonrası sekel kalan güçsüzlük ve sakatlığın derecesi PPS gelişiminin tahmininde önemlidir. Akut polioda daha fazla güçsüzlük olması (4,15), daha uzun süre hospitalize edilme (4,16) EMG’de daha fazla ön boynuz hücresi kaybının olması (4,17), polio geçirilen yaşın büyük olması (19), akut poliodan sonra geçen sürenin uzunluğu (15), kadın cinsiyet (19), kilo alımı öyküsü, aşırı fiziksel aktivite (20), düşük sosyo-ekonomik düzey (19) ve birlikte olan hastalıklar (19) PPS gelişiminde diğer risk faktörleridir.
Etiyopatogenez
Geç dönemdeki nöromüsküler bozulma için birçok patofizyolojik ve fonksiyonel mekanizma öne sürülmekle birlikte henüz tam olarak açıklanamamıştır. Orijinal enfeksiyonun yaygın patolojisi nedeniyle geç dönemde ortaya çıkan fonksiyon kayıplarının mekanizmasında birçok faktörün etkili olabileceği düşünülmektedir. Etiyopatogenez ile ilgili öne sürülen hipotezlerin başlıcaları şunlardır:
1. Motor nöron kaybı: Geç dönemde ortaya çıkan kas güçsüzlüğünde, zaten azalmış olan motor nöronlarda görülen daha ileri kayıplar en çok sorumlu tutulan mekanizmadır.
Bu kayıpların muhtemel bir nedeni, motor nöronların yaşlanmayla ilişkili ölümüdür. Yaşlanmayla birlikte motor nöron sayısında azalma kaçınılmazdır. PPS’li hastalardaki motor nöron kaybı derecesinin normal yaşlanmayla beklenenden daha hızlı olup olmadığı konusunda literatürde çelişkili ifadeler yer almaktadır. Bazı araştırmacılar, motor nöron kaybının yaşlanmaya bağlı beklenen kayıp oranına benzer olduğunu öne sürmüşlerdir (1). Ancak değişik nörofizyolojik teknikler kullanılarak yapılan araştırmalarda, motor nöron kaybının normal yaşlanmayla beklenenden daha erken ve daha hızlı olduğu gösterilmiştir (3,21). Bu araştırmacılara göre, orijinal hastalık sırasında enfekte olmuş ve iyileşmiş motor nöronlar gerçekte hasara uğramışlar ve oksidatif metabolizmaları, protein sentezleri ve aksonal transportları bozulmuştur. Hasarlanmış glial, vasküler ve lenfatik yapılar nedeniyle bu motor nöronlar erken dejenerasyona gitmekte ve artmış metabolik ihtiyacı karşılayamayan motor nöronlar daha erken ölmektedir. Motor nöron kaybının nedeni ne olursa olsun, tüm çalışmacıların birleştiği ortak nokta, orijinal hastalık sırasında bir motor nöron tarafından innerve edilen kas lifi sayısı arttığından motor nöronlarda yaşlanmayla gelişen kayıpların kas gücünü daha fazla etkilediği ve zaten performansı düşük olan PPS hastalarında önemli fonksiyonel kayıplara yol açtığıdır.
Yoğun reinnervasyon sonrası sağlam motor nöronların kaybolan nöronları kompanse etmekte yetersiz kalması diğer bir görüştür. Anormal genişlemiş motor ünitlerin stabil kalmayıp, bir süre sonra dejenerasyona gittiği, reinnervasyonun da hasarı karşılamaya yetmediği, bunun da çeşitli kas gruplarında güçsüzlük olarak ortaya çıktığı kabul edilmektedir (21,22).
Bir diğer muhtemel mekanizma, persistan latent virusun reaktivasyonuna veya poliovirusun RNA fragmanlarına karşı immun sistem aracılığıyla gelişen reaksiyonlara bağlı olarak ortaya çıkan motor nöron kaybıdır. Küçük çaplı bir çalışmada (23), PPS’li hastaların beyin-omurilik sıvılarında poliovirus saptanmıştır. PPS’li hastalardan alınan biyopsi örneklerinin yarısında, kas atrofisi ve denervasyona ek olarak perivasküler ve interstisyel inflamatuvar hücre odakları, aktive T hücreleri, IgM ve IgG antikorları görülmüştür (24). Ayrıca bu hastaların beyin omurilik sıvılarında proinflamatuvar sitokinlerin ve TNF düzeyinin diğer non-inflamatuvar nörolojik hastalıklara göre arttığı gösterilmiştir (25). Ancak bu mekanizma henüz geniş çaplı çalışmalarla desteklenmemiştir.
2. Kas lifi metabolizmasındaki değişiklikler: Çelişkili sonuçlar olmakla birlikte, yapılan bazı çalışmalarda, PPS’li hastaların kas biyopsisinde oksidatif ve glikolitik enzim aktivitesinin azaldığı gösterilmiştir (26). Bu bulgu, kas performansının biyokimyasal düzeyde bozulduğunu göstermektedir. Ancak çoğu çalışmada enerji metabolitleri ile kas gücü ve semptomlar arasında korelasyon saptanmamıştır.
3. Nöromüsküler bileşke iletiminde bozukluk: Büyümüş motor ünitlerin tüm kas liflerinin innervasyonunu sağlamakta yetersiz kalması ve terminal aksonal filizlenmede sekonder yetmezliğe bağlı nöromüsküler bileşkede iletim bozukluğu söz konusudur. Bu durum, elektron mikroskopi çalışmalarında genişlemiş terminal aksonlarda azalmış asetilkolin veziküllerinin gösterilmesiyle (27) ve tek lif EMG incelemelerinde artmış jitter ve blok saptanmasıyla desteklenmiştir (28,29). Nöromüsküler bileşke bozukluğunun özellikle yorgunluk semptomunun altında yatan mekanizma olabileceği öne sürülmekle birlikte, jitter ve blok oranının semptomlarla korele olmadığı gösterilmiştir (29).
4. Diğer spinal kord yapılarının sayı ve fonksiyonundaki değişimler: Poliovirusun akut hastalık sırasında sadece spinal motor nöronları değil spinal korddaki ve santral sinir sistemindeki diğer nöronları ve yolları da etkilediği bilinmektedir. Yapılan bir çalışmada, poliomyelitli hastalarda interlimb refleks yanıtlar elde edilmiş, bunun da internöronal kayıplarla açıklanabileceği ve bu kayıpların PPS’deki yorgunluk ve güçsüzlüğün nedeni olabileceği öne sürülmüştür (30).
Çalışmalar güçsüzlük üzerinde yoğunlaşmakla birlikte, son yıllarda yorgunluk semptomunun nedenleri üzerinde daha fazla durulmaya başlanmıştır. Yorgunluğun nedeni olarak periferik ve santral mekanizmalar öne sürülmüştür. Periferik yorgunluğun temel mekanizmasının genişlemiş kas liflerindeki nöromüsküler iletinin ve sarkoplazmik retikulumda kalsiyum transportunun bozulması ile ilgili olduğu kabul edilmektedir (31). Daha küçük motor nöron havuzundaki genişlemiş motor ünitlerin metabolik ihtiyacının daha fazla olması (32), kas lifi metabolizmasındaki değişiklikler (28), nöromüsküler iletim bozuklukları, motor nöronlarda dejenerasyon ve yaşlanmaya bağlı kayıplar (20) öne sürülen diğer bazı mekanizmalardır. Santral yorgunluk ise kronik ağrı, tip A kişiliği, depresyon, uyku bozuklukları ve solunum disfonksiyonu, retiküler aktive edici sistemin tutuluşu (6) ile ilişkilendirilmektedir. Agre ve ark. (33) semptomatik polioluların asemptomatik olanlara göre daha aktif olduğunu ve bu yüksek aktivite düzeyinin semptomlara neden olabileceğini, bu hastaların aslında kendi kısıtlı kapasitelerine kıyasla aşırı aktif olduklarını ve bunun aşırı kullanma problemleri ve yorgunluğa yol açabileceği öne sürmüşlerdir.
Tanı
PPS tanısı, ayrıntılı anamnez ve fizik muayene ile ve semptomları açıklayabilecek diğer tıbbi durumların dışlanması ile konur. En sık görülen semptomlar güçsüzlük, yorgunluk ve ağrıdır (8,11,34,35).
• İlerleyici kas güçsüzlüğü: Poliomyelit enfeksiyonundan etkilenen kaslarda olabileceği gibi, etkilenmediği düşünülen, subklinik tutulumlu kaslarda da görülebilir. Güçsüzlük asimetrik veya yamalı olabilir.
• Yorgunluk: Sık görülen bir yakınmadır. Yapılan çalışmalarda normal kontrollerle ve PPS olmayan poliomyelitli hastalarla karşılaştırıldığında yorgunluk şiddetinin daha yüksek olduğu (36) ve kişiyi en fazla rahatsız eden yakınma olduğu (37) gösterilmiştir. Genel yorgunluk (santral) veya aktivite ile ilişkili kas yorgunluğu (periferik) şeklinde karşımıza çıkabilir. Genel yorgunluk, gün içinde akşama doğru giderek artan ve fiziksel aktivite ile kötüleşen, grip benzeri yorgunluk tipi olup uyku ihtiyacı artar, gün içinde dinlenme araları sıklaşır ve konsantrasyon azalır (31). Kas yorgunluğu ise, kas enduransında azalma, kolay yorulma ve aktivite ile artan kas güçsüzlüğü şeklinde olup, dinlenme ile rahatlar. En önemli özelliklerinden biri, egzersiz sonrası iyileşme süresinin uzamasıdır (31). PPS’de görülen yorgunluğun temel olarak periferik yorgunluk olduğu kabul edilmektedir.
• Ağrı: Sık görülür. PPS ile ilişkili ağrı, eklem ve kasların yanlış ve/veya aşırı kullanımına bağlanmaktadır. Yapılan çalışmalar fiziksel aktivite ile ağrının ilişkisini göstermiştir (33). Ancak ağrı eklem dejenerasyonuna ve skolyoz gibi iskelet deformitelerine, myofasiyal ağrı sendromu veya fibromiyaljiye bağlı da olabilir. Bu nedenle PPS olmayan olgularda da sıklıkla karşılaşıldığından sadece PPS’li hastalara ait bir semptom değildir.
• Solunum yetmezlikleri: Özellikle bulbar polionun geç komplikasyonu olarak bildirilmiştir. Bu nedenle rezidü solunum kası güçsüzlüğü olan olgularda en belirgindir. Yeni solunum güçlükleri solunum kası güçsüzlüğü dışında skolyoz, amfizem, kardiyovasküler yetmezlik ve kötü postüre bağlı da olabilir.
• Yutma güçlüğü: Bulbar ve nonbulbar PPS’de görülebilir. Farinks kaslarında subklinik asimetrik güçsüzlük hemen her zaman vardır.
• Uyku bozuklukları: Beyin sapındaki solunum merkezlerinin etkilenmesi, bu hastaları apne gelişimine yatkın hale getirmektedir. Rezidü bulbar disfonksiyonu olanlarda veya ciddi solunum sorunu yaşamış olanlarda nadir değildir. Hayatta kalan bulbar retiküler nöronların rezidü disfonksiyonuna bağlı santral apne veya faringeal güçsüzlük, skolyoz veya amfizeme bağlı obstrüktif apne şeklinde görülebilir. Apne solunum kaslarındaki güç kaybına bağlı ortaya çıkabilir. Ancak normal populasyonda da sık görülmesi nedeniyle hastalığa özgü olarak kabul edilmemektedir. Polio geçiren hastaların yaklaşık %63’ünde uykuda anormal hareketler olup bunların %52’sinin uyku bozukluğuna yol açtığı bildirilmiştir. Bu hareketlerin nedeninin spinal kord, serebellar nükleus, retiküler formasyon, bazal ganglion ve talamus hasarı olduğu düşünülmektedir.
• Fasikülasyon: Kas fasikülasyonları tanımlanmış olmakla birlikte, sıklıkla geç müsküler güçsüzlükle ilişkili olmayıp yeni güçsüzlüğü olmayan geç poliolularda da görülür.
Ayırıcı tanı
PPS semptomları özellikle yaşlı populasyonda sıklıkla karşılaşılan nonspesifik belirtilerdir. PPS bir dışlama tanısı olduğundan, tanıda güçlüklerle karşılaşılabilir (Tablo 2). Bu nedenle çoğu klinisyen daha ılımlı tanı kriterleri kullanmayı tercih etmekte, ya da bazı yeni problemleri polionun geç dönem etkileri olarak adlandırmaktadırlar. Örneğin; baston kullanımına bağlı omuz osteoartriti, ilerleyici skolyoza bağlı solunum yetmezliği gibi. Laboratuvar tetkikleri (manyetik rezonans görüntüleme, bilgisayarlı tomografi, kas biyopsisi, elektromiyografi) kas gücündeki azalmanın derecesinin ortaya konmasından çok diğer durumların dışlanmasında önemlidir.
PPS ile birlikte olan hastalıklar ve bunlara bağlı kullanılan ilaçlar PPS semptomlarını arttırabilir. Diüretik ve laksatifler sinir ve kasların normal fonksiyonu için gerekli esansiyel minerallerin azalmasına neden olurlar. Antibiyotikler, kemoterapi ajanları sinir hasarına katkıda bulunurlar. Kas gevşeticiler ve anti hipertansifler (beta bloker, kalsiyum kanal blokeri) yorgunluk ve güçsüzlüğü arttırabilir. Kolesterol düşürücü ilaçların (statin) yorgunluk ve güçsüzlüğü arttırdağına dair anekdotal kanıtlar vardır. Bu nedenle hastanın kullandığı tüm tıbbi tedaviler gözden geçirilmelidir.
Elektrodiagnostik testler
Günümüzde elektrodiagnositik testler, nöron hasarı ve ölümünü takiben gelişen motor ünit anormalliklerini gösteren en iyi diagnostik araçtır. PPS’de elektrodiagnostik incelemelerin amaçları şunlardır:
1. Tipik alt motor nöron tutuluşunun gösterilmesi,
2. Benzer semptomlara neden olabilecek diğer durumların dışlanması,
3. Birlikte olan sinir ve kas patolojilerinin tanısı (radikülopati, tuzak nöropati),
4. Motor nöron kaybının derecesinin belirlenmesi.
Ancak paralitik poliolu hastalarda PPS olsun veya olmasın anormal bulgular saptanır. Bu nedenle bu testler PPS ile PPS olmayanlar arasında ayırımı yapamazlar. Çünkü stabil ve unstabil olgular arasında çok büyük farklılıklar bulunmamaktadır.
Konvansiyonel iğne EMG
Geçmişte polio geçirildiğine dair en önemli delil, EMG’deki tipik bulguların varlığıdır. Hem stabil hem de unstabil poliolularda, kronik denervasyon ve reinnervasyonun göstergesi olarak çok büyük ve geniş süreli motor ünit potansiyelleri (MUP) görülür. Kantitatif EMG ile gösterilen MUP değişiklikleri, motor ünitlerin terminal reorganizasyonuyla ilişkilidir. Bu değişikliklerin kas gücü ve semptomlarla ilişkileri konusunda çelişkili sonuçlar bulunmaktadır. Bazı çalışmalarda güç ve endurans ile ilişkili bulunmazken (38) bazılarında ise PPS semptomları olan olguların MUP amplitüdlerinin daha büyük olduğu (39) gösterilmiştir. Akut denervasyon göstergesi olan fibrilasyon ve pozitif keskin dalga potansiyellerinin PPS tanısı için anlamlı olmadığı kabul edilmektedir (3).
Motor Ünit Sayısı Tahmini
Polio enfeksiyonunun motor nöron kaybına yol açması, ve PPS’li olgularda fonksiyon gören motor nöronlarda daha ileri kayıp olabileceğinin düşünülmesi motor ünit sayımı tekniklerinin kullanımını akla getirmiştir. McComas ve ark. (3) tarafından PPS hastalarında motor ünit sayımı yapılmış, orijinal hastalık sırasında etkilendiği bilinen kasların %87’sinde, önceden etkilenmediği düşünülen kasların %65’inde motor ünit sayısının normale göre azaldığı gösterilmiştir.
Tek lif EMGNöromüsküler bileşke tutuluşu tek lif EMG incelemelerinde artmış jitter ve blok saptanmasıyla gösterilebilir (29,40). Ancak nöromüsküler bileşkede fonksiyonel ve yapısal anormallikler saptanması PPS teşhisi için gerekli değildir.
Makro EMG
Makro EMG, motor ünitin bütününün elektriksel aktivitesini kaydeden bir metoddur. Kayıtlamalar özel bir kanül aracılığıyla bir motor ünite ait kas liflerinin tümünden yapılır. Daha büyük bir kayıtlama alanı olduğundan, konvansiyonel EMG’ye göre motor ünitin daha büyük bir kısmının potansiyelleri kaydedilir. Makro MUP amplitüd ve alanı, motor ünitteki kas liflerinin sayı ve büyüklüğünü yansıtır. Motor ünit sayısının azalması motor ünitlerin büyümesi ve her bir motor ünitteki kas lifi sayısının arttığını, dolayısıyla reinnervasyon kapasitesini gösterir. Bu da, klinik kas güçsüzlüğünü kompanse eden etkin bir mekanizmadır.
Poliomyelit geçiren kişilerde makro MUP amplitüdünün 3-42 kat arttığı gösterilmiştir (17,41). Amplitüd artışının normal değerlere göre oranı, kaybolan ön boynuz hücre sayısının tahmininde kullanılabilir (17): Eğer akut polio sonrası kas lifi sayısının azalmadığını, iyileşme sürecinde tüm denerve kas liflerinin reinnerve olduğunu ve kas lifi çapının değişmediğini düşünürsek, bu değer yaklaşık olarak her motor ünitteki kas liflerinin tahmini sayısını verir. Amplitüd 5 kat artmışsa, her motor ünitte 5 kat fazla kas lifi olduğunu, bu da motor ünitlerin %20’sinin kaldığını gösterir. Normalin 10 katı amplitüd, nöronların %90 kaybına karşılık gelir. Ancak bu hesaplama, motor ünitteki kas liflerinin hipertrofisine bağlı amplitüd büyümesini hesaba katmaz. Daha önceki biyopsi çalışmalarında, poliolu hastalarda kas lifi kesitsel alanının 2,2 kat arttığı gösterilmiştir. Bu nedenle bulunan değer 2,2’ye bölünerek düzeltilmiş değer hesaplanabilir. Örneğin; amplitüd 9 kat artmışsa gerçekte artış 9:2,2= 4,1’dir. Böylece kalan motor ünit oranı: %100/4,1=%24 olur.
Makro MUP amplitüdü ile kas gücü arasında negatif korelasyon olduğunu gösteren çalışmalar olduğu gibi (29), çoğu çalışmada bu ilişki gösterilememiştir (17,41). Bunun muhtemel nedeni, kas gücünün motor nöron sayısı, her motor ünitteki kas lifi sayısı ve çapı, nöromüsküler iletim ve reinnerve kas liflerinin mekanik özellikleri birçok faktöre bağlı oluşudur. Eğer fonksiyon gören motor ünitlerde aksonal dejenerasyon ve reinnervasyona gitmeyen kayıp varsa makro MUP amplitüdü değişmezken kas gücü azalır. Bu hasta nöronlar hastalığın akut fazında görülüp sonra görülmezler. Eğer reinnervasyon başarılı ise, fakat her motor ünit tarafından gerçekleştirilen güç normal motor ünitlere göre azalmışsa makro MUP amplitüdü artarken kas gücü buna karşılık olacak şekilde artmaz. Reinnervasyon, maksimal reinnervasyon kapasitesine ulaşana kadar denervasyonu kompanse eder. Bu aşamadan sonra motor ünit kaybı kompanse edilemez. Devam eden motor ünit kaybı kliniğe yeni güçsüzlük olarak yansır. Çünkü bu genişlemiş motor ünit kayıpları artık reinnervasyonla kompanse edilememektedir. Çok büyük ve çok az motor ünit kaldığında, hastalar yeni güçsüzlük için artmış risk altındadır.
PPS ve Yaşam Kalitesi
Yaşam kalitesini değerlendirmeye yönelik PPS’ye özgü bir ölçüt bulunmamaktadır. Nottingham Sağlık Profili, SF-36, ve Yorgunluk Etki Skalası en sık kullanılan ölçütlerdir. Bu ölçütlerle yapılan çalışmalar, PPS ile ilişkili yeni semptomların fonksiyon kaybına ve yaşam kalitesinde belirgin bozulmaya yol açtığını göstermiştir (36,42-44). Kas fonksiyonundaki ilerleyici kayıplar, özellikle kas gücü zaten çok zayıf olan ve günlük yaşam aktivitelerini gerçekleştirmek için maksimal kapasitelerini kullanan hastaların yaşantılarında önemli güçlüklere yol açabilmektedir. Yorgunluk semptomunun da yaşam kalitesi üzerinde olumsuz etkisi olduğu gösterilmiştir (36,37). Yapılan çalışmaların ortak noktası, PPS semptomlarının en önemli etkisinin mobilite ile ilişkili aktiviteler üzerinde olduğu, özellikle merdiven inip çıkmakta, uzun süre ayakta kalmada ve yürümede güçlüğe yol açtığıdır. Çelişkili sonuçlar elde edilmekle birlikte, semptomlar sosyal ilişkilerde de bozulmaya yol açabilmekte, emosyonel durumu olumsuz yönde etkileyebilmektedir.
Prognoz
PPS hastalarının subjektif semptomlarında, fiziksel disabilite ve kardiyovasküler kondisyonlarında 3-5 yıllık takiplerde nasıl bir değişim olduğu değişik çalışmalarda araştırılmış ve farklı sonuçlar elde edilmiştir. Çalışmaların ortak noktası, hastalığın doğal gidişinin yavaş progresyon olmasıdır. Bu çalışmalardan birinde, 3-5 yıllık dönem sonrası subjektif semptomlarında, fiziksel disabilite ve kardiyovasküler kondisyonlarında belirgin bozulma bulunmuştur (45). Azalmış aerobik kapasiteye eklenen kilo alımı, semptom ve disabilitenin artmasında önemli bulunmuştur. 6 yıllık prospektif bir çalışmada, fiziksel fonksiyon ve yaşam kalitelerindeki değişimin stabil olanlardan farklı olmadığı, başlangıçtaki güçsüzlüğün derecesinin en önemli prognostik faktör olduğu gösterilmiştir (46). Daha yakın zamanda yapılan 4 yıllık prospektif takip çalışmasında ise kas gücünde hafif azalma olduğu, yaşam kalitesinde değişme olmadığı ve sakatlık düzeyinde minimal değişiklik olduğu gösterilmiş, bu sonuçların uygulanan tedavilere bağlı olabileceği öne sürülmüştür (47). PPS’li hastaların kas güçleri ve elektrofizyolojik bulgularındaki değişimler de araştırılmıştır. Stabil ve unstabil olguların değerlendirildiği 4 yıllık bir takip çalışmasında, unstabil olguların izometrik kas güçlerinde anlamlı düşüş, stabil olguların makro MUP amplitüdlerinde anlamlı artış saptanmıştır (17). Ancak diğer bir çalışmada, 7 yıllık dönemde unstabil polioluların kas gücü kaybının stabil olanlardan farklı olmadığı gösterilmiştir (48). Motor ünit sayısında 2 yıl sonraki kontrollerde ortalama %13,4 düşüş olduğu, bu kaybın yaşlanmaya bağlı kayıpların 2 katı olduğu gösterilmiştir (3).
Tedavi
PPS tedavisine yönelik birçok çalışma yapılmış olmakla birlikte, günümüzde sendromun kendisine yönelik etkin bir farmakolojik veya özgün bir tedavi bulunmamaktadır. Ancak tedavide multidisipliner yaklaşım esastır. Yapılan son bir çalışmada, böyle bir yaklaşımla uzun dönemde fiziksel, psikolojik ve fonksiyonel ölçütlerde belirgin düzelmeler olduğu gösterilmiştir (49). Avrupa Nöroloji Federasyonu (The European Federation of Neurological Societies; EFNS), kanıta dayalı tıp temelinde PPS tedavi kılavuzu yayımlamıştır (Tablo 3) (50). Bu kılavuzda, belli bir tedavi ile ilgili yapılmış çalışmaların kalitesine göre öneri düzeyleri belirlenmiştir (Tablo 3) (51). Burada, bu kılavuz temel alınarak tedavi yöntemleri gözden geçirilecektir.
İlaç Dışı Tedavi Yöntemleri
PPS hastalarında yaşamaya devam eden motor ünitlerin kas liflerinde devamlı denervasyon ve reinnervasyon söz konusu olup, aşırı fiziksel aktivitenin motor ünit kaybını hızlandırdığı bilinmektedir. Bu hastalarda kas gücü kaybının kompanse edilmesindeki yetersizlik de göz önüne alındığında, temel tedavi stratejisi eğitim, aşırı yüklenmeyi önleyen yaşam tarzı değişiklikleri, hafif ortezler ve yardımcı cihaz kullanımıyla aşırı yüklenmenin azaltılması olmalıdır.
Eğitim: PPS hakkında bilgi edinmek tedaviye uyum açısından hasta ve ailesi için çok önemlidir. Destek grupları ile kendine yardım, grup katılımı ve pozitif aktivitenin cesaretlendirilmesi yararlı olabilir. Yeni semptomların deneyimi ve yardımcı cihaz kullanımı orijinal hastalıkla ilgili kötü hatıraları yeniden hatırlattığından kişisel ve aile desteği çoğunlukla gerekli olmaktadır.
Yaşam Tarzı değişiklikleri: PPS tedavisinde temel olmakla birlikte çoğu hasta tarafından kabul edilmesi güç olmaktadır. Günlük yaşam aktiviteleri için adaptif teknikler ve enerji tasarrufu yöntemleri kullanmalıdır. Kasın hızlı yorulmasının ve tüm vücut bitkinliğinin önlenebilmesi için günlük işlerin bölünmesi ve 10 dakikadan fazla süren, ağrı veya yorgunluğa yol açan aktivitelerden kaçınılması önerilmeli, ambulasyon süreleri kısaltılmalıdır. Birçok hastada mesleki adaptasyonlar gerekli olabilmektedir (öğretmen ise oturarak ders anlatma gibi).
Vücut ağırlığı kontrolü: Tek başına kilo kaybının PPS semptomlarını azalttığına dair bilimsel kanıt bulunmamaktadır. Aşırı kilolu hastaların semptomlarının normal kilolu olanlara göre daha fazla olmadığı gösterilmekle birlikte (11), kilo alımı PPS gelişimi için önemli bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir (15). Bu nedenle PPSli hastaların kilo almaması, mümkünse vermeleri önerilmelidir (Evre 4 kanıt düzeyi) (50).
Yardımcı cihaz ve ortezler: Yüklenmenin azaltılması için yardımcı yürüme cihazı kullanımı önerilmekle birlikte çoğu hasta tarafından reddedilmektedir. Ağır metal ortezlerden hafif karbon ortezlere geçişin yürüme yeteneğini arttırdığına dair Evre 4 düzeyinde kanıt bulunmaktadır (52,53). Ancak, cihaz kullanmakta olan hastaların çoğu cihazlarının değiştirilmesine, cihaz kullanmayanlar veya kullanmayı bırakmış olanlar ise cihaz kullanmaya karşı direnç göstermektedirler.
Egzersiz: PPS semptomları kasların ve eklemlerin aşırı kullanımından (overuse), yanlış kullanımından (misuse) veya kullanılmamasından (disuse) kaynaklanabilir. Bu durum, PPS’li hastalarda egzersizin cesaretlendirilmesi veya yasaklanması yönünde çelişki yaratmaktadır. Ancak PPS’li hastalarda egzersizin etkinliği ile ilgili yapılmış çok sayıda çalışma, kişiye özel planlanmış düşük yoğunluklu aerobik egzersizlerin ve düşük-orta yoğunluklu güçlendirme egzersizlerinin kas gücü ve performansında, kardiyovasküler kondisyon ve dayanıklılıkta ve yaşam kalitesinde artışa yol açtığını göstermiştir. Bu nedenle egzersizin, kasın ve yaşayan motor unitlerin bütünlüğüne ek bir zararlı etki vermeyecek, maksimal düzelmeyi sağlayacak ve aşırı yüklenmeyi engelleyecek şekilde planlanması büyük önem taşımaktadır. PPS’li hastalarda egzersiz reçetelenirken dikkat edilmesi gereken noktalar şunlardır:
1. Egzersiz programı kişiye özel olmalıdır: PPS’li hastaların kaslarındaki innervasyon, ekstremiteden ekstremiteye, hatta ekstremite içinde farklılıklar gösterir. Çünkü başlangıçta segmental tutuluş vardır ve iyileşme derecesi değişkendir. Komşu kasların kompansatuar etkileri de değişkendir. Klinikohistolojik çalışmalar, PPS’de değişik kas gruplarının akut polio sırasındaki etkilenmesine, parsiyel-komplet iyileşmesine ve subklinik tutuluşlara bağlı olarak değişkenlik gösterir. Egzersize verilen cevapta da kişiler arası farklılıklar bulunmaktadır. Bu nedenle egzersiz programı, hastadan hastaya, ekstremiteden ekstremiteye, hatta aynı ekstremitenin değişik kaslarında değişkenlik göstermelidir.
2. Güçlendirme egzersizlerinde aşırı yüklenmeden kaçınılmalı, yorgunluk oluşturmayacak şiddette olmalıdır. Ağır veya yoğun güçlendirme egzersizleri, kasın ve yaşayan motor unitlerin bütünlüğüne ek zarar vererek kasları güçlendirmekten ziyade daha güçsüz olmalarına neden olabilir. Bu nedenle egzersiz yoğunluğu egzersiz planlamasında en kritik faktördür. Çok belirgin kronik güçsüzlüğü olan kaslar korunmalı, egzersiz verilecek kasın gücü en az 3 olmalıdır. Egzersiz sırasında sık dinlenme araları verilmeli, PRE oranı “çok zor” dan daha düşük tutulmalıdır. Egzersizlerin gün aşırı yapılması da aşırı yüklenmenin önlenmesinde önerilen bir yöntemdir. Kaldırılan ağırlıklar sadece 4-5 saniye tutulmalı, tekrarlar arasında 10 sn, setler arasında 5 dakika beklenmeli, 5-10 tekrardan 3 set gerçekleştirilmelidir (54). Eğer hekim veya hasta tarafından ek bir güçsüzlük veya aşırı yorgunluk gözlenirse egzersiz yoğunluğu azaltılmalı veya kesilmelidir. Yapılan çalışmalarda, egzersizin kasın ve yaşayan motor ünitlerin bütünlüğüne ek bir zararlı etki verip vermediği kas gücü, serum kreatin kinaz, kas biyopsisi, makro EMG ve tek lif EMG tetkikleri ile değerlendirilmiş, değişik tip ve yoğunlukta egzersizlerin herhangi bir zarar vermeden kas gücünü arttırdığı gösterilmiştir (26,55-58) (Tablo 4). Egzersizin yararlı etkisi en fazla poliodan en az etkilenmiş kas grupları üzerinedir. Ancak bu çalışmaların çoğu randomize kontrollü olmadığından, güçlendirme egzersizi programlarının kas gücünü arttırmadaki etkinliğinin kanıt düzeyi 2-3 arasındadır (50). Egzersizin uzun dönem etkinliğini inceleyen çalışmalara da ihtiyaç bulunmaktadır.
3. Egzersiz programına kardiyovasküler dayanıklılık egzersizleri dahil edilmelidir. PPS’li hastaların aerobik kapasitelerinin düşük olduğu gösterilmiş, kardiyovasküler kondisyon yetersizliğinin hareketsizliğe, hareketsizliğin de daha fazla kondisyon kaybına neden olduğu, kas kapasitelerinin azalması nedeniyle daha fazla enerji harcadıkları, bunun da yorgunluğa neden olduğu olduğu öne sürülmüştür (59). Bu nedenle programa mutlaka aerobik egzersizler dahil edilmelidir. Ancak bu egzersizler orta şiddette olmalı (maksimum kalp hızının %70-75’i geçilmemeli veya PRE 13’ü geçmemeli), egzersiz sırasında hasta yakından monitörize edilmeli, sık dinlenme araları verilmelidir. Az sayıda çalışmada, uygun planlanmış egzersizlerin aerobik kapasite ve enduransı arttırdığı gösterilmiştir (60-63) (Tablo 5). Ancak randomize kontrollü çalışmalara ve uzun dönem etkinliğin incelendiği araştırmalara ihtiyaç vardır.
İlaç Tedavisi
PPS etiyopatogenezi karmaşık ve çok yönlü olduğundan, değişik mekanizmalara yönelik tedaviler denenmiştir. En çok yorgunluk semptomuna yönelik bazı ilaç tedavileri denenmiş, ancak kısmi başarılı sonuçlar elde edilmiştir.
Spesifik yorgunluk giderici ilaçlar: Santral veya periferik etkili ajanlardır. Santral etkili ajanlar, beyinde dopamin ve noradrenalin tarafından kontrol edilen yollar üzerinden etki eden ilaçlardır. Dopaminerjik bir ajan olan Amantadin PPS tedavisinde denenmiş, ancak yorgunluk üzerine etkili olmadığı gösterilmiştir (64). Periferik etkili ajanlar ise kolinesteraz enzimini inhibe ederek nöromüsküler bileşkedeki iletimi arttıran kolinerjik ilaçlardır. PPS’de yorgunluğun nöromüsküler aşırım defektine bağlı olduğu düşünülerek denenmişlerdir. Bu ilaçlardan Piridostigmin (Mestinon®), birçok klinik açık çalışmada yorgunluk üzerine etkili bulunmuş (65,66), ancak daha sonra yapılan kontrollü, randomize, çift kör çalışmalarda plasebodan farksız olduğu gösterilmiştir (67,68). Bu nedenle etkili olmadığına dair Evre 1 düzeyinde kanıt mevcuttur (50).
Modafinil (Provigil®): Merkezi sinir sistemi uyarıcı olan bu ilaç, diğer nörolojik hastalıklardaki yorgunlukta etkili olduğu gösterildiğinden PPS’de de denenmiştir. Ancak son yıllarda yapılan randomize kontrollü çalışmalarda plasebodan farklı olmadığı gösterilmiştir (69,70).
İntra venöz immünoglobulin (IvIg): PPS’de inflamatuvar sürecin devam ettiği yönündeki bulgulara dayanarak IvIg tedavisi denenmiştir. Az sayıda hastayı içeren ilk açık çalışmada etkili olabileceği söylenmiş (71), daha sonra yapılan kaliteli, çok sayıda hastayı içeren randomize kontrollü çalışmalarda da kas gücünde artışa, ağrıda azalmaya ve yaşam kalitesinde düzelmeye yol açtığı gösterilmiştir (72,73). Sonuçlar, PPS alt gruplarında etkili ve destekleyici bir tedavi yöntemi olduğunu göstermiştir (Evre 1 kanıt). Bu tedavi yöntemi umut vaat etmekte olup, çalışmalar devam etmektedir.
Steroid: Plasebo kontrollü bir çalışmada yüksek doz prednisonun hafif düzelme ile sonuçlandığı gösterilmiştir (74). Ancak yan etkileri nedeniyle kesinlikle önerilmemektedir.
Lamotrigin (Lamictal®): Lamotrigin presinaptik Na kanallarının inhibisyonu yoluyla glutamat salınımı bloke eden bir antiepileptiktir. Endojen glutamat salınımın inhibisyonu ile glutamat ile ilişkili sinir dejenerasyonun önlenebileceği bilinmektedir. Özellikle glutamat salınım blokörleri ile Huntington kore gibi yavaş ilerleyen nörodejeneratif hastalıklarda başarılı sonuçlar elde edilmiştir (75). Ayrıca lamotriginin ağrıyı giderdiği,- psikolojik iyilik halini sağladığı gösterilmiştir (76,77). Bu etkilerinden yola çıkılarak lamotrigin PPS hastalarında denenmiş, PPS semptomlarını azalttığı ve yaşam kalitesini arttırdığı gösterilmiştir (78).
Sinir Büyüme Faktörleri: Motor sinir uçlarını uyararak kas lifleriyle yeniden bağlantısını sağlamaya ve böylece kas gücünü arttırıp kas atrofisini geri döndürmeye yönelik sinir büyüme faktörleri diğer nöromüsküler hastalıklarda denenmektedir. PPS’de öne sürülen mekanizmalardan birisi sinir filizlerinin dejenerasyonu olduğundan, büyüme faktörlerinin yeni filizlerin rejenerasyonunu, motor nöronların yeni filizler vermesini sağlayabileceği düşünülmektedir. Yapılan bir çalışmada, poliomyelit geçirmiş kişilerde serum IGF-1 düzeyinin normallerden daha düşük olduğunun gösterilmesi (79), PPS’li hastalarda büyüme hormonu tedavisinin denenmesine öncülük etmiştir. Ancak 3 aylık tedavi sonrası kas gücünde belirgin bir düzelme olmadığı gösterilmiştir (80). Daha yakın bir zamanda yapılan bir çalışmada, serum IGF-1 düzeylerinin yorgunluk ve yaşam kalitesi ile herhangi bir ilişki göstermediği, beklenenin tersine kas gücü ile negatif ilişkili olduğu gösterilmiştir (81).
Ağrı Tedavisi: Aşırı kullanıma bağlı ağrı ilaçla tedavi edilemediğinden, rehabilitasyon ve istirahat yeterli yarar sağlamadığında ilaç tedavisi düşünülmelidir. Eğer basit analjezik veya narkotik kullanımı gerekiyorsa düzenli aralıklarla kullanılması önerilmelidir. Narkotikler, sedatifler, trankilizanlar, alkol, antihistaminler, antidepresanlar yan etkileri nedeniyle yorgunluğu arttırabilirler.
PPS’de Değişik Tedavi Yöntemleri İle İlgili Öneri Düzeyleri: EFNS tedavi kılavuzuna göre PPS tedavisi ile ilgili öneri düzeyleriTablo 6’da verilmektedir. Bilimsel kanıtlar, herhangi bir ajanın spesifik tedavi edici etkisi olmadığını, süpervize egzersizlerin kas gücü kaybını önlemekte yararlı olabileceğini, egzersizler sırasında aşırı yüklenmeden kaçınılması gerektiğini, su içi egzersizlerin faydalı olabileceğini göstermektedir. Grup egzersizleri ve hasta eğitimi ile ilgili bilimsel kanıtlar yetersiz olmakla birlikte, özellikle mental sağlık için yararlı olduğu düşünülmektedir. Kilo verme ve uygun yardımcı cihazların kullanımı konusunda bilimsel kanıt olmamakla birlikte, üzerinde görüş birliği oluşmuş, pratik uygulamada mutlaka tedaviye dahil edilmesi önerilen yöntemlerdir.
Yazışma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Arzu Yağız On. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, İzmir, Turkiye, Tel: 0232 390 36 86 Faks: 0232 388 19 53 E-posta: arzu.on@ege.edu.tr Geliş Tarihi/Received: Haziran/June 2008 Kabul Tarihi/Accepted: Ekim/October 2008
Kaynaklar
1. Gandevia SC, Allen GM, Middleton J. Post-polio syndrome: assessments, pathophysiology and progression. Disabil Rehabil 2000;22:38-42.
2. Bodian D. Histopathologic basis of clinical findings in poliomyelitis. Am J Med 1949;6:563-78.
3. McComas AJ, Quartly C, Griggs RC. Early and late losses of motor units after poliomyelitis. Brain 1997;120:1415-21.
4. Halstead LS, Rossi CD. New problems in old polio patients: results of a survey of 539 polio survivors. Orthopedics 1985;8:845-50.
5. Halstead LS. Assessment and differential diagnosis for post-polio syndrome. Orthopedics 1991;14:1209–17.
6. Bruno RL. Paralytic vs. "nonparalytic" polio: distinction without a difference? Am J Phys Med Rehabil 2000;79:4-12.
7. Halstead LS, Silver JK. Nonparalytic polio and postpolio syndrome. Am J Phys Med Rehabil 2000;79:13-8.
8. On AY, Durmaz B. Geç dönem poliomyelitte sınıflama, klinik özellikler ve yaşam kalitesi. Turk Fiz Tıp Reh Derg 2001;47:25-30.
9. March of Dimes. Post-polio syndrome: identifying best practices in diagnosis & care. White Plains, NY, March of Dimes, 2001.
10. Ivanyi B, Nollet F, Redekop WK, de Haan R, Wohlgemuht M, van Wijngaarden JK, et al. Late onset polio sequelae: disabilities and handicaps in a population-based cohort of the 1956 poliomyelitis outbreak in The Netherlands. Arch Phys Med Rehabil 1999;80:687-90.
11. Farbu E, Rekand T, Gilhus NE. Post-polio syndrome and total health status in a prospective hospital study. Eur J Neurol 2003;10:407-13.
12. Rekand T, Kõrv J, Farbu E, Roose M, Gilhus NE, Langeland N, et al. Lifestyle and late effects after poliomyelitis. A risk factor study of two populations. Acta Neurol Scand 2004;109:120-5.
13. Burger H, Marincek C. The influence of post-polio syndrome on independence and life satisfaction. Disabil Rehabil 2000;22:318-22.
14. Halstead LS, Rossi CD. Post-polio syndrome: clinical experience with 132 consecutive outpatients. Birth Defects Orig Artic Ser 1987;23:13-26.
15. Trojan DA, Cashman NR, Shapiro S, Tansey CM, Esdaile JM. Predictive factors for post-poliomyelitis syndrome. Arch Phys Med Rehabil 1994;75:770-7.
16. Waring WP, McLaurin TM. Correlation of creatine kinase and gait measurement in the postpolio population: a corrected version. Arch Phys Med Rehabil 1992;73:447-50.
17. Stålberg E, Grimby G. Dynamic electromyography and muscle biopsy changes in a 4-year follow-up: study of patients with a history of polio. Muscle Nerve 1995;18:699-707.
18. Ragonese P, Fierro B, Salemi G, Randisi G, Buffa D, D'Amelio M, et al. Prevalence and risk factors of post-polio syndrome in a cohort of polio survivors. J Neurol Sci 2005;236:31-5.
19. Ramlow J, Alexander M, LaPorte R, Kaufmann C, Kuller L. Epidemiology of the post-polio syndrome. Am J Epidemiol 1992;136:769-86.
20. Jubelt B, Cashman NR. Neurological manifestations of the post-polio syndrome. Crit Rev Neurobiol 1987;3:199-220.
21. Stålberg E, Grimby G. Dynamic electromyography and muscle biopsy changes in a 4-year follow-up: study of patients with a history of polio. Muscle Nerve 1995;18:699-707.
22. Wiechers DO, Hubbell SL. Late changes in the motor unit after acute poliomyelitis: Muscle Nerve 1981;4:524-8.
23. Julien J, Leparc-Goffart I, Lina B. Postpolio syndrome: poliovirus persistence is involved in the pathogenesis. J Neurol 1999;246:472-6.
24. Ginsberg AH, Gale MJ, Rose LM, Clark EA. T-cell alterations in late postpoliomyelitis. Arch Neurol 1989;46:497-501.
25. Gonzalez H, Khademi M, Andersson M, Wallstrom E, Borg K, Olsson T. Prior poliomyelitis-evidence of cytokine production in the central nervous system. J Neurol Sci 2002;205:9-13.
26. Einarsson G. Muscle conditioning in late poliomyelitis. Arch Phys Med Rehabil 1991;72:11-4.
27. Maselli RA, Wollmann R, Roos R. Function and ultrastructure of the neuromuscular junction in post-polio syndrome. Ann N Y Acad Sci 1995;753:129-37.
28. Eirnasson G, Grimby G, Stalberg E. Electromyographic and morphological functional compensation in late poliomyelitis. Muscle Nerve 1990;13:165-71.
29. Rodriquez AA, Agre JC, Harmon RL, Franke TM, Swiggum ER, Curt JT. Electromyographic and neuromuscular variables in post-polio subjects. Arch Phys Med Rehabil 1995;76:989-93.
30. Ertekin C, On AY, Kirazli Y, Kurt T, Gürgör N. Motor evoked responses from the thigh muscles to the stimulation of the upper limb nerves in patients with late poliomyelitis. Clin Neurophysiol 2002;113:478-84.
31. Sunnerhagen KS, Grimby G. Muscular effects in late polio. Acta Physiol Scand 2001;171:335-40.
32. Agre JC, Rodriquez AA, Franke TM. Subjective recovery time after exhausting muscular activity in postpolio and control subjects. Am J Phys Med Rehabil 1998;77:140-4.
33. Agre JC, Rodriquez AA, Sperling KB. Symptoms and clinical impressions of patients seen in a postpolio clinic. Arch Phys Med Rehabil 1989;70:367-70.
34. Cosgrove JL, Alexander MA, Kitts EL, Swan BE, Klein MJ, Bauer RE. Late effects of poliomyelitis. Arch Phys Med Rehabil 1987;68:4-7.
35. Gawne AC, Halstead LS. Post-polio syndrome: pathophysiology and clinical management. Crit Rev Phys Med Reh 1995;7:147-188.
36. On AY, Oncu J, Atamaz F, Durmaz B. Impact of post-polio-related fatigue on quality of life. J Rehabil Med 2006;38:329-32.
37. Nollet F, Beelen A, Prins MH, de Visser M, Sargeant AJ, Lankhorst GJ, et al. Disability and functional assessment in former polio patients with and without postpolio syndrome. Arch Phys Med Rehabil 1999;80:136-43.
38. Rodriguez AA, Agre JC. Correlation of motor units with strength and spectral characteristics in polio survivors and controls. Muscle Nerve 1991;14:429-34.
39. Agre JC, Rodriquez AA. Neuromuscular function: comparison of symptomatic and asymptomatic polio subjects to control subjects. Arch Phys Med Rehabil 1990;71:545-51.
40. Eirnasson G, Grimby G, Stalberg E. Electromyographic and morphological functional compensation in late poliomyelitis. Muscle Nerve 1990;13:165-71.
41. Grimby G, Stålberg E, Sandberg A, Sunnerhagen KS. An 8-year longitudinal study of muscle strength, muscle fiber size, and dynamic electromyogram in individuals with late polio. Muscle Nerve 1998;21:1428-37.
42. Burger H, Marincek C. The influence of post-polio syndrome on independence and life satisfaction. Dis Rehabil 2000;22:318-22.
43. Kling C, Persson A, Gardulf A. The health-related quality of life of patients suffering from the late effects of polio (post-polio). J Adv Nurs 2000;32:164-73.
44. Thoren-Jonsson A, Grimby G. Ability and perceived difficulty in daily activities in people with poliomyelitis sequelae. J Rehab Med 2001;33:4-11.
45. Stanghelle JK, Festvåg LV. Postpolio syndrome: a 5 year follow-up. Spinal Cord 1997;35:503-8.
46. Nollet F, Beelen A, Twisk JW, Lankhorst GJ, De Visser M. Perceived health and physical functioning in postpoliomyelitis syndrome: a 6-year prospective follow-up study. Arch Phys Med Rehabil 2003;84:1048-56.
47. Willén C, Thorén-Jönsson AL, Grimby G, Sunnerhagen KS. Disability in a 4-year follow-up study of people with post-polio syndrome. J Rehabil Med 2007;39:175-80.
48. Rodriquez AA, Agre JC, Franke TM. Electromyographic and neuromuscular variables in unstable postpolio subjects, stable postpolio subjects, and control subjects. Arch Phys Med Rehabil 1997;78:986-91.
49. Davidson AC, Auyeung V, Luff R, Holland M, Hodgkiss A, Weinman J. Prolonged benefit in post-polio syndrome from comprehensive rehabilitation: A pilot study. Disabil Rehabil 2008;21:1-9.
50. Farbu E, Gilhus NE, Barnes MP, Borg K, de Visser M, Driessen A, et al. EFNS guideline on diagnosis and management of post-polio syndrome. Report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2006;13:795-801.
51. Brainin M, Barnes M, Baron J-C. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces – revised recommendations 2004. Eur J Neurol 2004;11:1-6.
52. Heim M, Yaacobi E, Azaria M. A pilot study to determine the efficiency of lightweight carbon fibre orthoses in the management of patients suffering from post-poliomyelitis syndrome. Clin Rehabil 1997;11:302-5.
53. Perry J, Clark D. Biomechanical abnormalities of postpolio patients and the implications for orthotic management. Neurorehabilitation 1997;8:119-38.
54. Sliwa J. Postpolio syndrome and rehabilitation. Am J Phys Med Rehabil 2004;83:909.
55. Agre JC, Rodriquez AA, Franke TM, Swiggum ER, Harmon RL, Curt JT. Low-intensity, alternate-day exercise improves muscle performance without apparent adverse effect in postpolio patients. Am J Phys Med Rehabil 1996;75:50-8.
56. Spector SA, Gordon PL, Feuerstein IM, Sivakumar K, Hurley BF, Dalakas MC. Strength gains without muscle injury after strength training in patients with postpolio muscular atrophy. Muscle Nerve 1996;19:1282-90.
57. Agre JC, Rodriquez AA, Franke TM. Strength, endurance, and work capacity after muscle strengthening exercise in postpolio subjects. Arch Phys Med Rehabil 1997;78:681-6.
58. Chan KM, Amirjani N, Sumrain M, Clarke A, Strohschein FJ. Randomized controlled trial of strength training in post-polio patients. Muscle Nerve 2003;27:332-8.
59. Nollet F, Beelen A, Sargeant AJ, de Visser M, Lankhorst GJ, de Jong BA. Submaximal exercise capacity and maximal power output in polio subjects. Arch Phys Med Rehabil 2001;82:1678-85.
60. Jones DR, Speier J, Canine K, Owen R, Stull A. Cardiorespiratory responses to aerobic training by patients with postpoliomyelitis sequelae. JAMA 1989;261:3255-8.
61. Kriz JL, Jones DR, Speier JL, Canine JK, Owen RR, Serfass RC. Cardiorespiratory responses to upper extremity aerobic training by postpolio subjects. Arch Phys Med Rehabil 1992;73:49-54.
62. Dean E, Ross J. Effect of modified aerobic training on movement energetics in polio survivors. Orthopedics 1991;14:1243-6.
63. Willen C, Scherman MH. Group training in a pool causes ripples on the water: Experiences by persons with late effects of polio. J Rehabil Med 2002;34:191-7.
64. Stein DP, Dambrosia JM, Dalakas MC. A double-blind, placebo-controlled trial of amantadine for the treatment of fatigue in patients with the post-polio syndrome. Ann N Y Acad Sci 1995;753:296-302
65. Trojan DA, Gendron D, Cashman NR. Anticholinesterase- responsive neuromuscular junction transmission defects in post-poliomyelitis fatigue. J Neurol Sci 1993;114:170-7.
66. Trojan DA, Cashman NR. An open trial of pyridostigmine in post-poliomyelitis syndrome. Can J Neurol Sci 1995;22:223-7.
67. Horemans HL, Nollet F, Beelen A. Pyridostigmine in postpolio syndrome: no decline in fatigue and limited functional improvement. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:1655-61.
68. Trojan DA, Collet JP, Shapiro S. A multicenter, randomized, double-blinded trial of pyridostigmine in postpolio syndrome. Neurology 1999;53:1225-33.
69. Chan KM, Strohschein FJ, Rydz D, Allidina A, Shuaib A, Westbury CF. Randomized controlled trial of modafinil for the treatment of fatigue in postpolio patients. Muscle Nerve 2006;33:138-41.
70. Vasconcelos OM, Prokhorenko OA, Salajegheh MK, Kelley KF, Livornese K, Olsen CH, et al. Modafinil for treatment of fatigue in post-polio syndrome: a randomized controlled trial. Neurology 2007;68:1680-6.
71. Kaponides G, Gonzalez H, Olsson T, Borg K.Effect of intravenous immunoglobulin in patients with post-polio syndrome-an uncontrolled pilot study. J Rehabil Med 2006;38:138-40.
72. Gonzalez H, Sunnerhagen KS, Sjöberg I, Kaponides G, Olsson T, Borg K. Intravenous immunoglobulin for post-polio syndrome: a randomised controlled trial. Lancet Neurol 2006;5:493-500.
73. Farbu E, Rekand T, Vik-Mo E, Lygren H, Gilhus NE, Aarli JA. Post-polio syndrome patients treated with intravenous immunoglobulin: a double-blinded randomized controlled pilot study. Eur J Neurol 2007;14:60-5.
74. Dinsmore S, Dambrosia J, Dalakas MC. A double-blind, placebo-controlled trial of high-dose prednisone for the treatment of post-poliomyelitis syndrome. Ann N Y Acad Sci 1995;753:303-13.
75. Kremer B, Clark CM, Almqvist EW, Raymond LA, Graf P, Jacova C, et al. Influence of lamotrigine on progression of early Huntington disease: a randomized clinical trial. Neurology 1999;53:1000-11.
76. Ichim L, Berk M, Brook S. Lamotrigine compared with lithium in mania: a double-blind randomized controlled trial. Ann Clin Psychiatry 2000;12:5-10.
77. Finnerup NB, Sindrup SH, Bach FW, Johannesen IL, Jensen TS. Lamotrigine in spinal cord injury pain: a randomized controlled trial. Pain 2002;96:375-83.
78. On AY, Oncu J, Uludag B. Effects of lamotrigine on the symptoms and life qualities of patients with post polio syndrome: a randomized, controlled study. NeuroRehabilitation 2005;20:245-51.
79. Rao U, Shetty KR, Mattson DE, Rudman IW, Rudman D. Prevalence of low plasma IGF-I in poliomyelitis survivors. J Am Geriatr Soc 1993;41:697-702.
80. Gupta KL, Shetty KR, Agre JC, Cuisinier MC, Rudman IW, Rudman D. Human growth hormone effect on serum IGF-I and muscle function in poliomyelitis survivors. Arch Phys Med Rehabil 1994;75:889-94.
81. Trojan DA, Collet J, Pollak MN, Shapiro S, Jubelt B, Miller RG, et al. Serum insulin-like growth factor-I (IGF-I) does not correlate positively with isometric strength, fatigue, and quality of life in post-polio syndrome. J Neurol Sci 2001;182:107-15.
2. Bodian D. Histopathologic basis of clinical findings in poliomyelitis. Am J Med 1949;6:563-78.
3. McComas AJ, Quartly C, Griggs RC. Early and late losses of motor units after poliomyelitis. Brain 1997;120:1415-21.
4. Halstead LS, Rossi CD. New problems in old polio patients: results of a survey of 539 polio survivors. Orthopedics 1985;8:845-50.
5. Halstead LS. Assessment and differential diagnosis for post-polio syndrome. Orthopedics 1991;14:1209–17.
6. Bruno RL. Paralytic vs. "nonparalytic" polio: distinction without a difference? Am J Phys Med Rehabil 2000;79:4-12.
7. Halstead LS, Silver JK. Nonparalytic polio and postpolio syndrome. Am J Phys Med Rehabil 2000;79:13-8.
8. On AY, Durmaz B. Geç dönem poliomyelitte sınıflama, klinik özellikler ve yaşam kalitesi. Turk Fiz Tıp Reh Derg 2001;47:25-30.
9. March of Dimes. Post-polio syndrome: identifying best practices in diagnosis & care. White Plains, NY, March of Dimes, 2001.
10. Ivanyi B, Nollet F, Redekop WK, de Haan R, Wohlgemuht M, van Wijngaarden JK, et al. Late onset polio sequelae: disabilities and handicaps in a population-based cohort of the 1956 poliomyelitis outbreak in The Netherlands. Arch Phys Med Rehabil 1999;80:687-90.
11. Farbu E, Rekand T, Gilhus NE. Post-polio syndrome and total health status in a prospective hospital study. Eur J Neurol 2003;10:407-13.
12. Rekand T, Kõrv J, Farbu E, Roose M, Gilhus NE, Langeland N, et al. Lifestyle and late effects after poliomyelitis. A risk factor study of two populations. Acta Neurol Scand 2004;109:120-5.
13. Burger H, Marincek C. The influence of post-polio syndrome on independence and life satisfaction. Disabil Rehabil 2000;22:318-22.
14. Halstead LS, Rossi CD. Post-polio syndrome: clinical experience with 132 consecutive outpatients. Birth Defects Orig Artic Ser 1987;23:13-26.
15. Trojan DA, Cashman NR, Shapiro S, Tansey CM, Esdaile JM. Predictive factors for post-poliomyelitis syndrome. Arch Phys Med Rehabil 1994;75:770-7.
16. Waring WP, McLaurin TM. Correlation of creatine kinase and gait measurement in the postpolio population: a corrected version. Arch Phys Med Rehabil 1992;73:447-50.
17. Stålberg E, Grimby G. Dynamic electromyography and muscle biopsy changes in a 4-year follow-up: study of patients with a history of polio. Muscle Nerve 1995;18:699-707.
18. Ragonese P, Fierro B, Salemi G, Randisi G, Buffa D, D'Amelio M, et al. Prevalence and risk factors of post-polio syndrome in a cohort of polio survivors. J Neurol Sci 2005;236:31-5.
19. Ramlow J, Alexander M, LaPorte R, Kaufmann C, Kuller L. Epidemiology of the post-polio syndrome. Am J Epidemiol 1992;136:769-86.
20. Jubelt B, Cashman NR. Neurological manifestations of the post-polio syndrome. Crit Rev Neurobiol 1987;3:199-220.
21. Stålberg E, Grimby G. Dynamic electromyography and muscle biopsy changes in a 4-year follow-up: study of patients with a history of polio. Muscle Nerve 1995;18:699-707.
22. Wiechers DO, Hubbell SL. Late changes in the motor unit after acute poliomyelitis: Muscle Nerve 1981;4:524-8.
23. Julien J, Leparc-Goffart I, Lina B. Postpolio syndrome: poliovirus persistence is involved in the pathogenesis. J Neurol 1999;246:472-6.
24. Ginsberg AH, Gale MJ, Rose LM, Clark EA. T-cell alterations in late postpoliomyelitis. Arch Neurol 1989;46:497-501.
25. Gonzalez H, Khademi M, Andersson M, Wallstrom E, Borg K, Olsson T. Prior poliomyelitis-evidence of cytokine production in the central nervous system. J Neurol Sci 2002;205:9-13.
26. Einarsson G. Muscle conditioning in late poliomyelitis. Arch Phys Med Rehabil 1991;72:11-4.
27. Maselli RA, Wollmann R, Roos R. Function and ultrastructure of the neuromuscular junction in post-polio syndrome. Ann N Y Acad Sci 1995;753:129-37.
28. Eirnasson G, Grimby G, Stalberg E. Electromyographic and morphological functional compensation in late poliomyelitis. Muscle Nerve 1990;13:165-71.
29. Rodriquez AA, Agre JC, Harmon RL, Franke TM, Swiggum ER, Curt JT. Electromyographic and neuromuscular variables in post-polio subjects. Arch Phys Med Rehabil 1995;76:989-93.
30. Ertekin C, On AY, Kirazli Y, Kurt T, Gürgör N. Motor evoked responses from the thigh muscles to the stimulation of the upper limb nerves in patients with late poliomyelitis. Clin Neurophysiol 2002;113:478-84.
31. Sunnerhagen KS, Grimby G. Muscular effects in late polio. Acta Physiol Scand 2001;171:335-40.
32. Agre JC, Rodriquez AA, Franke TM. Subjective recovery time after exhausting muscular activity in postpolio and control subjects. Am J Phys Med Rehabil 1998;77:140-4.
33. Agre JC, Rodriquez AA, Sperling KB. Symptoms and clinical impressions of patients seen in a postpolio clinic. Arch Phys Med Rehabil 1989;70:367-70.
34. Cosgrove JL, Alexander MA, Kitts EL, Swan BE, Klein MJ, Bauer RE. Late effects of poliomyelitis. Arch Phys Med Rehabil 1987;68:4-7.
35. Gawne AC, Halstead LS. Post-polio syndrome: pathophysiology and clinical management. Crit Rev Phys Med Reh 1995;7:147-188.
36. On AY, Oncu J, Atamaz F, Durmaz B. Impact of post-polio-related fatigue on quality of life. J Rehabil Med 2006;38:329-32.
37. Nollet F, Beelen A, Prins MH, de Visser M, Sargeant AJ, Lankhorst GJ, et al. Disability and functional assessment in former polio patients with and without postpolio syndrome. Arch Phys Med Rehabil 1999;80:136-43.
38. Rodriguez AA, Agre JC. Correlation of motor units with strength and spectral characteristics in polio survivors and controls. Muscle Nerve 1991;14:429-34.
39. Agre JC, Rodriquez AA. Neuromuscular function: comparison of symptomatic and asymptomatic polio subjects to control subjects. Arch Phys Med Rehabil 1990;71:545-51.
40. Eirnasson G, Grimby G, Stalberg E. Electromyographic and morphological functional compensation in late poliomyelitis. Muscle Nerve 1990;13:165-71.
41. Grimby G, Stålberg E, Sandberg A, Sunnerhagen KS. An 8-year longitudinal study of muscle strength, muscle fiber size, and dynamic electromyogram in individuals with late polio. Muscle Nerve 1998;21:1428-37.
42. Burger H, Marincek C. The influence of post-polio syndrome on independence and life satisfaction. Dis Rehabil 2000;22:318-22.
43. Kling C, Persson A, Gardulf A. The health-related quality of life of patients suffering from the late effects of polio (post-polio). J Adv Nurs 2000;32:164-73.
44. Thoren-Jonsson A, Grimby G. Ability and perceived difficulty in daily activities in people with poliomyelitis sequelae. J Rehab Med 2001;33:4-11.
45. Stanghelle JK, Festvåg LV. Postpolio syndrome: a 5 year follow-up. Spinal Cord 1997;35:503-8.
46. Nollet F, Beelen A, Twisk JW, Lankhorst GJ, De Visser M. Perceived health and physical functioning in postpoliomyelitis syndrome: a 6-year prospective follow-up study. Arch Phys Med Rehabil 2003;84:1048-56.
47. Willén C, Thorén-Jönsson AL, Grimby G, Sunnerhagen KS. Disability in a 4-year follow-up study of people with post-polio syndrome. J Rehabil Med 2007;39:175-80.
48. Rodriquez AA, Agre JC, Franke TM. Electromyographic and neuromuscular variables in unstable postpolio subjects, stable postpolio subjects, and control subjects. Arch Phys Med Rehabil 1997;78:986-91.
49. Davidson AC, Auyeung V, Luff R, Holland M, Hodgkiss A, Weinman J. Prolonged benefit in post-polio syndrome from comprehensive rehabilitation: A pilot study. Disabil Rehabil 2008;21:1-9.
50. Farbu E, Gilhus NE, Barnes MP, Borg K, de Visser M, Driessen A, et al. EFNS guideline on diagnosis and management of post-polio syndrome. Report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2006;13:795-801.
51. Brainin M, Barnes M, Baron J-C. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces – revised recommendations 2004. Eur J Neurol 2004;11:1-6.
52. Heim M, Yaacobi E, Azaria M. A pilot study to determine the efficiency of lightweight carbon fibre orthoses in the management of patients suffering from post-poliomyelitis syndrome. Clin Rehabil 1997;11:302-5.
53. Perry J, Clark D. Biomechanical abnormalities of postpolio patients and the implications for orthotic management. Neurorehabilitation 1997;8:119-38.
54. Sliwa J. Postpolio syndrome and rehabilitation. Am J Phys Med Rehabil 2004;83:909.
55. Agre JC, Rodriquez AA, Franke TM, Swiggum ER, Harmon RL, Curt JT. Low-intensity, alternate-day exercise improves muscle performance without apparent adverse effect in postpolio patients. Am J Phys Med Rehabil 1996;75:50-8.
56. Spector SA, Gordon PL, Feuerstein IM, Sivakumar K, Hurley BF, Dalakas MC. Strength gains without muscle injury after strength training in patients with postpolio muscular atrophy. Muscle Nerve 1996;19:1282-90.
57. Agre JC, Rodriquez AA, Franke TM. Strength, endurance, and work capacity after muscle strengthening exercise in postpolio subjects. Arch Phys Med Rehabil 1997;78:681-6.
58. Chan KM, Amirjani N, Sumrain M, Clarke A, Strohschein FJ. Randomized controlled trial of strength training in post-polio patients. Muscle Nerve 2003;27:332-8.
59. Nollet F, Beelen A, Sargeant AJ, de Visser M, Lankhorst GJ, de Jong BA. Submaximal exercise capacity and maximal power output in polio subjects. Arch Phys Med Rehabil 2001;82:1678-85.
60. Jones DR, Speier J, Canine K, Owen R, Stull A. Cardiorespiratory responses to aerobic training by patients with postpoliomyelitis sequelae. JAMA 1989;261:3255-8.
61. Kriz JL, Jones DR, Speier JL, Canine JK, Owen RR, Serfass RC. Cardiorespiratory responses to upper extremity aerobic training by postpolio subjects. Arch Phys Med Rehabil 1992;73:49-54.
62. Dean E, Ross J. Effect of modified aerobic training on movement energetics in polio survivors. Orthopedics 1991;14:1243-6.
63. Willen C, Scherman MH. Group training in a pool causes ripples on the water: Experiences by persons with late effects of polio. J Rehabil Med 2002;34:191-7.
64. Stein DP, Dambrosia JM, Dalakas MC. A double-blind, placebo-controlled trial of amantadine for the treatment of fatigue in patients with the post-polio syndrome. Ann N Y Acad Sci 1995;753:296-302
65. Trojan DA, Gendron D, Cashman NR. Anticholinesterase- responsive neuromuscular junction transmission defects in post-poliomyelitis fatigue. J Neurol Sci 1993;114:170-7.
66. Trojan DA, Cashman NR. An open trial of pyridostigmine in post-poliomyelitis syndrome. Can J Neurol Sci 1995;22:223-7.
67. Horemans HL, Nollet F, Beelen A. Pyridostigmine in postpolio syndrome: no decline in fatigue and limited functional improvement. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:1655-61.
68. Trojan DA, Collet JP, Shapiro S. A multicenter, randomized, double-blinded trial of pyridostigmine in postpolio syndrome. Neurology 1999;53:1225-33.
69. Chan KM, Strohschein FJ, Rydz D, Allidina A, Shuaib A, Westbury CF. Randomized controlled trial of modafinil for the treatment of fatigue in postpolio patients. Muscle Nerve 2006;33:138-41.
70. Vasconcelos OM, Prokhorenko OA, Salajegheh MK, Kelley KF, Livornese K, Olsen CH, et al. Modafinil for treatment of fatigue in post-polio syndrome: a randomized controlled trial. Neurology 2007;68:1680-6.
71. Kaponides G, Gonzalez H, Olsson T, Borg K.Effect of intravenous immunoglobulin in patients with post-polio syndrome-an uncontrolled pilot study. J Rehabil Med 2006;38:138-40.
72. Gonzalez H, Sunnerhagen KS, Sjöberg I, Kaponides G, Olsson T, Borg K. Intravenous immunoglobulin for post-polio syndrome: a randomised controlled trial. Lancet Neurol 2006;5:493-500.
73. Farbu E, Rekand T, Vik-Mo E, Lygren H, Gilhus NE, Aarli JA. Post-polio syndrome patients treated with intravenous immunoglobulin: a double-blinded randomized controlled pilot study. Eur J Neurol 2007;14:60-5.
74. Dinsmore S, Dambrosia J, Dalakas MC. A double-blind, placebo-controlled trial of high-dose prednisone for the treatment of post-poliomyelitis syndrome. Ann N Y Acad Sci 1995;753:303-13.
75. Kremer B, Clark CM, Almqvist EW, Raymond LA, Graf P, Jacova C, et al. Influence of lamotrigine on progression of early Huntington disease: a randomized clinical trial. Neurology 1999;53:1000-11.
76. Ichim L, Berk M, Brook S. Lamotrigine compared with lithium in mania: a double-blind randomized controlled trial. Ann Clin Psychiatry 2000;12:5-10.
77. Finnerup NB, Sindrup SH, Bach FW, Johannesen IL, Jensen TS. Lamotrigine in spinal cord injury pain: a randomized controlled trial. Pain 2002;96:375-83.
78. On AY, Oncu J, Uludag B. Effects of lamotrigine on the symptoms and life qualities of patients with post polio syndrome: a randomized, controlled study. NeuroRehabilitation 2005;20:245-51.
79. Rao U, Shetty KR, Mattson DE, Rudman IW, Rudman D. Prevalence of low plasma IGF-I in poliomyelitis survivors. J Am Geriatr Soc 1993;41:697-702.
80. Gupta KL, Shetty KR, Agre JC, Cuisinier MC, Rudman IW, Rudman D. Human growth hormone effect on serum IGF-I and muscle function in poliomyelitis survivors. Arch Phys Med Rehabil 1994;75:889-94.
81. Trojan DA, Collet J, Pollak MN, Shapiro S, Jubelt B, Miller RG, et al. Serum insulin-like growth factor-I (IGF-I) does not correlate positively with isometric strength, fatigue, and quality of life in post-polio syndrome. J Neurol Sci 2001;182:107-15.
